Od Jennera po Karikó

Právě v těchto dnech je to přesně 225 let od okamžiku, kdy Edward Jenner poprvé aplikoval očkování, které bylo vyvinuto na základě systematického výzkumu. Zároveň započala nová epocha očkování díky převratné myšlence maďarské biochemičky Kataliny Karikó.

Při příležitosti udělení Nobelovy ceny Katalin Karikó a Drew Weissmanovi připomínáme článek z roku 2021 o historii vakcín. Pasáž o mRNA a o zásluhách obou oceněných je pod mezititulkem „Covid-19 a genové vakcíny“.

Očkování lze definovat jako cílené vpravení antigenu do organismu za účelem vytvoření specifické imunity proti konkrétnímu infekčnímu agens. Tato definice bezvýhradně platila více než 200 let. Teprve v nedávné době, a hlavně „díky“ pandemii covidu-19 se mohl do praxe začít prosazovat zcela nový typ očkovacích látek – vakcíny genové: do organismu je místo antigenu vpraven návod na jeho syntézu. Je zapsán do nukleové kyseliny, podle které naše buňky antigen nejprve vyprodukují, aby na něj následně imunitní systém zareagoval vytvořením specifické ochrany.

Antigenem v klasických vakcínách může být celý patogenní mikroorganismus (virová partikule či bakteriální buňka, a to buď usmrcená – inaktivovaná, nebo oslabená – atenuovaná). Jindy plní funkci antigenu jen část mikroorganismu nebo v případě některých bakteriálních infekcí inaktivovaný toxin neboli toxoid. K zlepšení účinnosti bývá do vakcín přidáváno tzv. adjuvans [obvykle hydroxid hlinitý, Al(OH)₃], které zvyšuje antigenní vlastnosti očkovací látky, a tím posiluje imunitní odpověď, ale také umožňuje snížit dávku mnohdy velmi drahého antigenu.

Očkování se využívá jak v humánní medicíně, kde zachraňuje životy a zdraví miliard lidí, tak v medicíně veterinární. Za připomenutí stojí obrovský úspěch globální eradikace moru skotu (Vesmír 90, 319, 2011/6).

Potenciál očkování se ale neomezuje jen na ochranu před infekčními nemocemi. Své místo má také v léčbě nádorových onemocnění, alergií či autoimunitních onemocnění.

Od variolace k vakcinaci

Existenci imunity po prodělaném infekčním onemocnění tušil již Thúkýdidés, který ve svých Dějinách války peloponéské psal, že v době výskytu moru v Aténách málokdo onemocněl podruhé (Vesmír 85, 450, 2006/8).

Podobná zkušenost nepochybně stála i za prastarou metodou ochrany před variolou čili pravými neštovicemi, které byly jednou z nejnebezpečnějších infekcí vůbec. Neštovice se běžně přenášejí vzdušnou cestou, ale dávní léčitelé si určitě všimli, že došlo-li k zanesení nákazy do kůže, rozvinula se jen mírná, lokálně omezená infekce, a následně byl člověk před další infekcí chráněn. Tento způsob ochrany zvaný variolace byl po staletí praktikován ve staré Indii a Číně a přes Turecko se později dostal i do Evropy. Při variolaci se zpravidla zanesl usušený obsah neštovičné pustuly do drobné kožní ranky nebo do nosu. Variolace byla sice velmi účinná, ale nebyla bez rizika. Ne vždy byl totiž virus vyschnutím opravdu dostatečně oslaben (atenuován) a ne vždy se imunitnímu systému podařilo včas zabránit generalizaci infekce. Často se pak rozvinulo onemocnění pravými neštovicemi se všemi možnými komplikacemi a tragickými následky.

Bylo proto nutné vyvinout dostatečně účinný, ale zároveň přijatelně bezpečný postup. S takovým přišel anglický lékař Edward Jenner, když v květnu 1796 naočkoval chlapce Jamese Phippse (Vesmír 75, 633, 1996/11). Jenner si byl rizika variolace dobře vědom, poněvadž ji sám jako dítě málem nepřežil. Vypráví se, že již jako mladý pomocník v lékárně zaslechl vyprávět jednu půvabnou dívku, že jí nehrozí nebezpečí zohyzdění její krásné tváře, protože již prodělala kravské neštovice. Není sice jisté, zda to bylo právě takto, ale Jenner se od roku 1775 této záležitosti systematicky věnoval. Zkoumal, který typ a které stadium puchýřů na vemenech krav poskytuje nejlepší výsledky, své nálezy si pečlivě zapisoval a teprve po více než dvaceti letech výzkumu se odhodlal k prvému očkování.¹⁾

Použil k tomu obsah puchýřku na ruce děvečky Sáry Nelmesové, která se kravskými neštovicemi nakazila při dojení. Hovězí dobytek byl pak po velmi dlouhou dobu používán jako zdroj očkovací látky, a protože kráva se latinsky řekne vacca, vžil se pro očkovací látky název vakcína. Za několik týdnů po očkování vzal Jenner malého Jamese na návštěvu rodiny, v níž děti měly neštovice, a ve svých zápiscích o tom píše, že nemohl několik nocí usnout strachy, zda se James přece jen nenakazil. Dopadlo to naštěstí dobře a otevřela se tím cesta k definitivní likvidaci neštovic, což se podařilo o 181 let později.

Pasteurův triumf

Dalším milníkem v historii očkování byla vakcinace proti vzteklině, kterou vyvinul Louis Pasteur. K navození imunity použil virus vztekliny preparovaný opakovaným pasážováním na králících a následným vysušením jejich nervové tkáně. Pasteur svůj postup vyzkoušel nejprve na psech a v červenci 1885 se odhodlal očkovat svou vakcínou chlapce Josefa Meistera (viz rámeček na následující straně).

Princip profylaktického očkování proti vzteklině, empiricky vyvinutý Pasteurem (v jehož době ještě nebyly k dispozici přístroje schopné prokázat existenci virů), se v podstatě používá dodnes, jen „sušený“ virus získávaný z nervové tkáně zvířat je nahrazen virem, který byl vyprodukován na tkáňových kulturách a následně inaktivován. Výhodou těchto moderních vakcín je hlavně významně nižší výskyt nežádoucích účinků, které se rozvíjely zvláště na základě zkřížené imunitní reakce vůči balastním látkám pocházejícím z nervové tkáně zvířat. Doplňme jen, že v dnešní době se u osob s vysokým rizikem expozice viru vztekliny nespoléháme jen na rozvoj aktivní imunity, ale očkování je doplněno pasivní imunizací podáním již vytvořené protilátky koňského nebo lidského původu.

Atenuované vakcíny

Významným krokem ve vývoji očkování bylo zavedení vakcín založených na cíleně oslabeném (atenuovaném) původci onemocnění. To se podařilo v roce 1937 jihoafrickému virologovi Maxi Theilerovi s vakcínou proti žluté zimnici. Theiler virus nejprve adaptoval na myši a následným pasážováním na kuřecích embryích se mu ho podařilo atenuovat, a to tak dobře, že se jeho kmen 17 D používá k očkování dodnes. Vakcína proti žluté zimnici je jednou z nejspolehlivějších očkovacích látek vůbec a Max Theiler tak v roce 1951 dostal Nobelovu cenu zaslouženě (Vesmír 31, 126, 1952/5).

Počátkem padesátých let minulého století proběhly „závody“ o vývoj očkování proti poliomyelitidě (přenosné dětské obrně). Tato enterovirová infekce, která může zanechat závažné následky v podobě trvalých obrn a v nejtěžších případech může dokonce způsobit smrt ochrnutím dýchacích svalů (Vesmír 82, 384, 2003/7), byla sice známa již velmi dlouho, ale epidemicky se začala ve vyspělých zemích šířit až od počátku minulého století. Do vývoje vakcíny se pustily dva americké týmy. Skupina vedená Jonasem Salkem získala inaktivovanou vakcínu určenou k injekční aplikaci, zatímco Albert Sabin se spolupracovníky vyvinul atenuovanou vakcínu podávanou ústy.

Obě vakcíny jsou založeny na viru, který byl poprvé ve velkém měřítku vypěstován v tkáňové kultuře, ale každá z nich funguje trochu jinak. Inaktivovaná vakcína sice chrání před těžkým průběhem poliomyelitidy, ale nezabrání případné pozdější bezpříznakové infekci střeva spojené s aktivním vylučováním viru, a tudíž také nezabrání další cirkulaci viru v populaci. Očkování atenuovanou vakcínou kromě poskytnutí ochrany před těžkým průběhem také zabrání případné pozdější reinfekci a očkovaný už nákazu dál šířit nemůže. Úspěšné vyvinutí těchto vakcín znamenalo zásadní obrat v boji proti poliomyelitidě, a kdyby ve světě neustále nebyly nejrůznější válečné a politické třenice, zmatky a zlá vůle, mohl být cíl jednoho z programů Světové zdravotnické organizace – eradikace této infekce –, původně stanovený na rok 2000, už dávno dosažen (Vesmír 99, 716, 2020/12).

Věčný boj: vakcína proti chřipce

Uprostřed pandemie covidu-19 to možná nezní příliš přesvědčivě, ale za nejvýznamnější virovou respirační infekci byla vždy považována chřipka. Chřipkové viry typu A a B infikují každoročně během chladného období roku stovky milionů lidí, což vede k nárůstu úmrtí zvláště mezi seniory a osobami s chronickými nemocemi dýchacích cest a kardiovaskulárního systému a také k značným ekonomickým ztrátám. Není tedy divu, že snaha o vývoj vakcíny proti chřipce má dlouhou historii.

Chřipkový virus typu A byl izolován v roce 1933 britskými virology Wilsonem Smithem a Christopherem Andrewsem. Záhy poté byla vyvinuta metoda pěstování viru na kuřecích embryích a v roce 1936 byla na základě takto získaného viru vyvinuta první inaktivovaná vakcína proti chřipce A. Když ale během druhé světové války začaly první rozsáhlé klinické studie, ukázalo se, že takto připravená vakcína nefunguje buď vůbec, nebo funguje jen omezeně. Postupně se příčinu podařilo vyjasnit – ukázalo se, že kromě viru typu A existuje také virus typu B, který je antigenně odlišný, a navíc se antigenní vlastnosti obou typů poměrně rychle vyvíjejí. Tyto sice malé, ale neustálé geneticky podmíněné změny se nazývají drift. Odolnost proti infekci, kterou si populace vyvine během jedné sezony, kvůli driftu prakticky nechrání před nákazou novými, driftovanými kmeny v sezoně následující. Proto je nutné každoročně vytipovávat kmeny chřipkových virů, které s největší pravděpodobností budou aktuální v následující sezoně, a použít je pro výrobu vakcíny.

Problémem chřipkových vakcín založených na sice inaktivovaném, ale jinak kompletním viru byla vysoká reaktivita, zvláště u dětí, u kterých se po očkování často objevovala zvýšená teplota až horečka. Dalším krokem, který vedl k zlepšení snášenlivosti i k zvýšení účinnosti chřipkových vakcín, bylo využití pouze té části viru, která navozuje tvorbu ochranných protilátek, což je protein hemaglutinin. V těchto tzv. splitovaných či subjednotkových vakcínách je obsažen buď samotný odštěpený hemaglutinin, nebo dokonce jen jeho část. Očkovaní snášejí vakcíny tohoto typu podstatně lépe, ale kvůli reziduální přítomnosti vaječných bílkovin, které v nich i přes intenzivní purifikaci mohou zůstat, nemohou být aplikovány lidem s alergií na tyto látky. V současné době je stále celosvětově kolem 90 % všech dávek chřipkových vakcín vyprodukováno na kuřecích embryích, což je finančně a logisticky velice náročné. Na výrobu se spotřebuje přibližně půl miliardy vajec ročně. Tyto problémy řeší pěstování viru v tkáňových kulturách, např. psích ledvin, což je mnohem lacinější, efektivnější, flexibilnější a problém alergie na vaječné bílkoviny zde odpadá.

Přes veškerý pokrok zůstává problém s nutností neustálé aktualizace vakcín, což by v blízké budoucnosti mohlo být vyřešeno vývojem univerzální chřipkové vakcíny. Nadějnou se zdá například možnost vyvolání imunitní odpovědi vůči bazální části hemaglutininu, tzv. stopce, která je velmi konzervativní, a nepodléhá tudíž změnám v rámci genetického driftu.

Rekombinantní vakcíny

Velmi zajímavým příběhem je také vývoj očkování proti virové hepatitidě B (VHB). Touto infekcí je nakaženo kolem čtvrt miliardy lidí a u značné části z nich onemocnění přechází do chronického zánětu, který může pokračovat do cirhózy a jaterního selhání či způsobit rakovinu jater (Vesmír 98, 303, 2019/5). Infekce se přenáší především krví, a bývala tak dříve častou příčinou hepatitidy po krevní transfuzi. Objev původce VHB sice umožnil eliminaci tohoto rizika screeningem krve od všech dárců, ale infekce se stále hojně vyskytovala jednak u zdravotníků, kteří přicházeli do častého kontaktu s krví, jednak u injekčních toxikomanů.

První vakcínu proti VHB vyvinul v roce 1981 americký virolog Maurice Hilleman, který je považován za nejúspěšnějšího vakcinologa vůbec. Na kontě má několik desítek očkovacích látek včetně první chřipkové pandemické vakcíny z roku 1957 a dále například vakcíny proti spalničkám, příušnicím, hepatitidě A, planým neštovicím a řadě dalších infekcí.

K výrobě této vakcíny použil plazmu dárců, kteří trpěli chronickou hepatitidou. V jejich krvi totiž cirkuluje povrchový antigen viru zvaný HBsAg, který slouží viru k přichycení na jaterní buňky a k proniknutí do nich. Protilátky proti tomuto antigenu mají ochranný efekt. Vakcína dobře fungovala, ale protože byla uvedena do praxe právě v roce, kdy se objevil AIDS, byl kvůli jejímu původu Hilleman se svým týmem nespravedlivě nařčen, že vakcínou byla šířena infekce HIV. Později se sice prokázalo, že v průběhu výroby je zaručena spolehlivá inaktivace jak viru hepatitidy B, tak i případně HIV, ale nedůvěra přetrvávala. Hilleman ve spolupráci s dalšími týmy se proto rozhodl problém vyřešit tím, že v roce 1986 zavedl první rekombinantní vakcínu: HBsAg byl vyprodukován geneticky rekombinovanými kvasinkami, do jejichž DNA byl vnesen gen pro jeho syntézu. Bylo to poprvé v dějinách vakcinologie, kdy antigen použitý pro výrobu očkovací látky nebyl přímým produktem patogenního agens.

Geneticky manipulovat však lze i viry. Tento princip je využit v jedné z vakcín proti rakovině děložního čípku, která je způsobena některými typy lidských papilomavirů (HPV). Ochranu před rozvojem tohoto nádoru poskytují protilátky proti kapsidovým proteinům L1 onkogenních sérotypů HPV. Tyto proteiny produkují v tkáňové kultuře geneticky modifikované bakuloviry, které jsou následně inaktivovány a purifikovaný protein je užit jako antigen pro výrobu vakcíny.

Virus jako genetický posel

Velká epidemie hemoragické horečky ebola, která proběhla v západní Africe v letech 2013 až 2016 a vyžádala si více než 11 000 obětí, iniciovala intenzivní vývoj očkování proti této infekci. Výsledkem byla podmíněná registrace dvou vakcín nového typu. První z nich, vyvinutá firmou Merck, je založena na užití rekombinovaného nepatogenního viru. Tento geneticky modifikovaný virus ale tentokrát neslouží jen jako pouhý producent antigenu, ale jako jeho vektor obsažený přímo ve vakcíně. Po podání vakcíny vektor, kterým je atenuovaný virus vesikulární stomatitidy, při replikaci na svém povrchu exprimuje antigenní ebolový glykoprotein, který vyvolá imunitní reakci.

Mnohem zajímavější je ale druhý typ vakcíny proti ebole. Představuje první krok ke genovým vakcínám moderního typu, které jsou v současné době k dispozici proti nemoci covid-19. Zásadní rozdíl proti všem dříve užívaným očkovacím látkám spočívá v původu antigenu, který už není produkován žádným mikroorganismem, ať již patogenním, atenuovaným, nebo rekombinovaným, ale je syntetizován přímo našimi buňkami.

Aby se produkce virového proteinu na našich ribozomech mohla uskutečnit, musí se k nim do nitra buňky dostat příslušná informace ve formě nukleové kyseliny. Ve vakcíně vyvinuté firmou Johnson & Johnson byly pro dopravu této informace zvoleny dva různé typy virů, do jejichž DNA byl vložen gen pro tvorbu glykoproteinu viru ebola. Tyto viry dokážou najít cílové buňky, jsou ale geneticky změněny tak, aby se po vniknutí do buňky samy nereplikovaly, ale aby se pouze exprimoval zvolený protein, proti kterému imunitní systém následně začne vytvářet specifickou ochranu. Očkovací schéma touto vakcínou sestává ze dvou dávek. V první dávce funguje jako nosič adenovirus typu 26. Tento sérotyp byl zvolen proto, že se v lidské populaci nevyskytuje příliš často, takže většina lidí nemá anamnestické protilátky, které by mohly jeho funkce negativně ovlivnit. K navození tvorby takových protilátek by ale mohlo dojít právě podáním této prvé dávky, a z tohoto důvodu byl pro druhou dávku zvolen jiný nosič, rekombinovaný virus vakcinie. Starý Jennerův virus nám tak slouží ještě více než dvě stě let poté, co byl poprvé užit.

Myšlenka použít virových nosičů jen k dopravě příslušného genu pro syntézu proteinů do našich buněk není úplně nová (Vesmír 89, 143, 2010/3). Tento koncept byl zvažován již na začátku století pro vývoj vakcín proti koronavirovým infekcím SARS a MERS, ale tyto epidemie byly svým rozsahem i trváním příliš omezené na to, aby se vývoj vakcín stihl zdárně dokončit. A šance na to, aby se prosadily jako alternativa k již vyvinutým a etablovaným vakcínám, také nebyla vysoká, protože málokterý investor by riskoval ztrátu v tak drahém, a přitom tak nejistém podnikání, jako je vývoj přípravků proti infekčním nemocem.

Covid-19 a genové vakcíny

Reálné šance se tak pro genové vakcíny otevřely až v minulém roce s příchodem pandemie covidu-19, kdy vznikla enormní potřeba velmi rychlého vyvinutí očkovací látky. Jak se zdá, vakcíny nové generace tuto příležitost dokázaly plně využít.

V současné době je k dispozici již několik (zatím podmínečně) registrovaných vakcín, které jsou založené na virovém vektoru nesoucím gen pro produkci spikového proteinu SARS-CoV-2. V Evropské unii a Spojených státech je to vakcína vyvinutá Jennerovým institutem v Oxfordu (výrobce AstraZeneca), která ve dvoudávkovém schématu používá jako vektor šimpanzí adenovirus ChAdOx1, aby se předešlo možné interferenci s preexistujícími protilátkami proti adenovirům lidským. Ruská vakcína Sputnik, která se také aplikuje ve dvou dávkách, jako prevenci tohoto rizika používá pro každou dávku jiný sérotyp lidského adenoviru (Ad26 a Ad5), zatímco vakcína firmy Janssen (vlastněné společností Johnson & Johnson) užívá také lidský adenovirus 26, ale jen v jediné dávce.

Opravdový průlom ale současná pandemie přinesla především v konceptu vakcín založených na aplikaci messenger RNA, které závod o nejrychleji vyvinutou vakcínu proti covidu-19 jednoznačně vyhrály, i když o nich ještě před nedávnem jen málokdo slyšel.

To ovšem rozhodně neznamená, že se vynořily zničehonic. Jejich příběh je docela spletitý a dlouhý přes třicet let. Na jeho začátku byla houževnatá maďarská biochemička Katalin Karikó. Když se počátkem devadesátých let minulého století pouštěla do výzkumu messenger RNA, pomýšlela hlavně na uplatnění v léčbě některých genetických poruch, zvláště cystické fibrózy (Vesmír 75, 365, 1996/7). Úkolem mRNA je předat informaci nutnou k syntéze proteinů na ribozomy, kde jsou následně vyprodukovány, a Karikó věřila, že by takto bylo možné kompenzovat výpadky funkce vadných nebo chybějících genů.

Uvnitř buňky to funguje dobře, ale potíž byla v tom, jak na místo určení příslušnou mRNA dopravit. Na této cestě totiž existovaly dva velké problémy. Prvním problémem, který se zdál jen velmi obtížně překonatelným, je skutečnost, že přítomnost mRNA v krvi aktivuje Toll-like receptory (Vesmír 95, 624, 2016/11), které následně spustí velmi intenzivní zánětlivou reakci, dříve než mRNA do buňky vůbec dorazí. Karikó, která tehdy působila na Pensylvánské univerzitě, byla sice přesvědčená, že by se to dalo zvládnout, ale dlouho se jí nedařilo, a hlavně nemohla získat žádný grant, poněvadž nikdo v úspěch její myšlenky nevěřil. Karta se obrátila, až když se spojila s Drewem Weissmanem, kterého napadlo, že by možná šlo Toll-like receptory obelstít modifikováním přirozených nukleosidů metylací. Skutečně to fungovalo, ale když o tom v roce 2005 vyšla jejich přelomová publikace, všiml si jí jen málokdo. Dvěma z dnešního pohledu opravdu jasnozřivým vědcům ale význam této práce neunikl. Derrick Rossi pracoval v USA, Ugur Sahir v Německu. První založil firmu Moderna, druhý firmu BioNTech – dva výrobce jediných momentálně registrovaných vakcín mRNA proti covidu-19.

Druhý problém, který bylo nutné na cestě k prakticky použitelné vakcíně vyřešit, byl transport a vstup mRNA do cílové buňky. Naštěstí i zde bylo k dispozici vhodné řešení. Prakticky ve stejné době, kdy se Karikó pustila do výzkumu mRNA, se začali německý biochemik Rainer H. Müller a Američan Pieter Cullis zabývat zkoumáním fyzikálněchemických vlastností krevních lipidů. Zjistili, že je možné tyto látky, například komplex cholesterolu a bílkoviny ve formě tzv. low-density lipoproteinu (LDL) upraveného do podoby nanočástic, využít jako vhodný „obal s adresou“ pro molekulu, kterou potřebujeme dostat do nitra nějaké buňky. Tou správnou adresou jsou buněčné receptory pro LDL (Vesmír 97, 294, 2018/5), na které se nanočástice naváže a je následně vstřebána do buňky. První léčebný přípravek, který je na principu tohoto transportního mechanismu založen, byl registrován v roce 2018 a používá se v léčbě vzácné genetické poruchy zvané hereditární transthyretinová amyloidóza.

Funguje to jednoduše a efektivně a rychlé využití principů obou těchto „zlepšováků“ pro nový typ vakcíny se zdá nabíledni. Ale rizika spojená s nesmírně drahým vývojem léčebných přípravků, který může ztroskotat třeba až na samém konci celého procesu těsně před kýženým uvedením na trh, a konkurence velké nabídky již dostupných očkovacích látek by s největší pravděpodobností způsobily, že investoři by se ještě dlouho obávali do takových nejistých podniků vkládat své peníze.

Lze proto téměř s jistotou říci, že kdyby se neobjevil covid-19 a nebylo nutné proti němu vyvinout vakcínu opravdu „nadsvětelnou“ rychlostí v rámci Operation Warp Speed Trumpovy administrativy, jejíž podstatou bylo převzetí státních záruk za případné selhání vývoje a nákup budoucí produkce více méně stejně jako při nákupu „žita na stojato“, neměli bychom vakcíny mRNA zřejmě ještě dlouho.

Jedinou nevýhodou vakcín mRNA oproti všem ostatním typům očkovacích látek je nutnost jejich dlouhodobého skladování za velmi nízkých teplot. Současné technologie jejich výroby totiž zatím nedokážou zajistit dlouhodobou stabilitu obou jejich základních složek – jak mRNA, tak i lipidových nanočástic. Na vyřešení této nevýhody se ale intenzivně pracuje a je velmi pravděpodobné, že brzy budou k dispozici vakcíny mRNA, které bude možné skladovat dlouhodobě za stejných podmínek jako běžné očkovací látky.

Zásadní výhodu vakcín mRNA oproti vakcínám s virovým vektorem představuje podstatně kratší a přímější způsob „doručení“ genetické informace, než je přepis z DNA virového vektoru, se kterým musí gen k syntéze proteinu putovat podstatně delší oklikou přes buněčné jádro.

Díky své vysoké imunogennosti stimulují vakcíny mRNA jak humorální, tak i buněčnou složku imunitního systému a není nutné k nim přidávat adjuvans. A z hlediska budoucího vývoje této či dalších možných pandemií je nepochybně výhodou jejich prakticky neomezená flexibilita, která umožňuje v nebývale krátkém čase reagovat na antigenní změny patogena pouhou výměnou několika nukleosidů v mRNA bez dalších změn složení vakcíny.