Aktuální číslo:

2021/5

Téma měsíce:

150 let Vesmíru

Bezpečnější genové terapie na obzoru

 |  11. 3. 2010
 |  Vesmír 89, 143, 2010/3

Roku 1990 podstoupila čtyřletá Ashanti DeSilva jako první na světě genovou terapii. Dnes lékaři testují využití genové terapie k léčbě tisíců pacientů trpících nejrůznějšími nemocemi, jako jsou cystická fibróza, Alzheimerova choroba, hemofilie či aids. Většinou požadovanou DNA doručují virovými částicemi. Po kontaktu s cílovou buňkou na ni virus nasedne, jeho DNA pronikne dovnitř a na základě sekvence virové DNA pak buňka tvoří cílový protein.

Že to zní jednoduše? Ano, ale zatím lékař nemůže ovlivnit, kam přesně se virová DNA zabuduje. Některá se zabudovává na víceméně náhodně zvolená místa (retroviry), jiná se do jaderné DNA zabudovat neumí, a tím má terapie jen dočasný účinek (adenoviry). Náhodné zabudování virové DNA způsobuje obrovské problémy. Virová DNA totiž v sobě obsahuje signál (promotor) vedoucí k velmi intenzivnímu přepisu do RNA, a poté do proteinu. Signál bývá tak silný, že ovlivňuje i geny v okolí zabudované virové DNA. Pokud se tedy DNA zabuduje poblíž některého z četných protoonkogenů, může podnítit vzrůst jeho aktivity, a tím změnit normální buňku v buňku nádorovou. U některých pacientů následkem pokusné léčby skutečně propukla leukemie. Co s tím?

Nejlépe najít způsob jak vložit virovou DNA na předem známé místo v jaderné DNA. Ten spočívá v pečlivém výběru používaných virů a jejich následné modifikaci. Některé viry se totiž integrují spíše do blízkosti protoonkogenů, jiné volí místa integrace zdánlivě náhodně. Pro své začlenění do genomu používají sekvence dlouhých koncových repetic (LTR). Schopnost virů iniciovat nádory prudce klesne, pokud jim sekvence LTR vhodně zaměníme (J. Clin. Invest. 119, 964–975, 2009).

Použitý virus lze dále obměňovat, např. vnést nukleázu s motivem zinkového prstu (viz Vesmír 75, 210, 1996/4). Nukleázy jsou enzymy štěpící DNA, motiv zinkového prstu je úsek proteinu, který obsahuje pravidelně rozmístěné aminokyseliny cystein a histidin koordinované k zinku. Každý motiv zinkového prstu rozeznává úsek tří párů bází DNA. Zinkových prstů si můžeme v laboratoři seřadit i několik za sebou. Při vhodném seřazení dostaneme protein, který se váže na přesné a jinde se neopakující místo v DNA. Tak je možné doručit na požadované místo třeba právě nukleázu. Navázaná nukleáza rozstřihne genomovou DNA a na takové místo lze doplnit požadovaný nový úsek DNA, tedy provést samotnou genovou terapii (Nat. Biotechnol. 25, 1298–1306, 2007).

Opět je problém s aktivací genů nacházejících se kolem nově vneseného úseku. Existují ale viry, které při své integraci nikdy nezpůsobují zhoubné bujení (integrují se do míst, kde k nežádoucí aktivaci protoonkogenů nedochází). Pokud zinkové prsty své nukleázy naaranžujeme tak, aby si vybraly stejný úsek DNA jako neškodné viry, máme zřejmě vyhráno. Z pokusů vyplývá, že takto provedená genová terapie nevede k vzniku zhoubného bujení, je tedy bezpečná. Uvidíme, zda se této nové formě genové terapie podaří projít všemi fázemi klinických zkoušek.

Ke stažení

OBORY A KLÍČOVÁ SLOVA: Medicína
RUBRIKA: Aktuality

O autorovi

Petr Heneberg

RNDr. Petr Heneberg, Ph.D., (*1980) vystudoval biologii na Přírodovědecké fakultě UK v Praze. V Centru pro výzkum diabetu, metabolismu a výživy 3. lékařské fakulty Univerzity Karlovy se zabývá především výzkumem signalizačních kaskád a nádorovou biologií a vlivem změn životního prostředí na člověka a jiné organismy.

Doporučujeme

Jaké to je být fanouškem

Jaké to je být fanouškem

Dan Bárta  |  3. 5. 2021
Jsem ročník 1969. Poprvé jsem uviděl Vesmír na stole v kuchyni u svého spolužáka z gymplu v půlce osmdesátek. Na mou nejapnou otázku, jestli „jede...
Složitá jednoduchost virů

Složitá jednoduchost virů uzamčeno

Ivan Hirsch, Pavel Plevka  |  3. 5. 2021
Místo tradičního redakčního rozhovoru tentokrát nabízíme dialog virologů dvou generací a odlišných specializací, Ivana Hirsche a Pavla Plevky.
Časy Vesmíru

Časy Vesmíru

Tomáš Hermann  |  3. 5. 2021
První číslo Vesmíru vyšlo 3. května 1871, časopis tedy letošním květnovým číslem slaví 150. narozeniny. Při cestě do jeho historie můžeme za...

Předplatným pomůžete zajistit budoucnost Vesmíru

Tištěná i elektronická
verze časopisu
Digitální archiv
od roku 1994
Speciální nabídka
pro školy a studenty

 

Objednat předplatné