Ebola: epidemie skončila, boj s virem pokračuje

Dosud neznámou nemoc popsal tým belgických lékařů jako krvácivou horečku přenášenou přímým stykem s tělními tekutinami infikovaných pacientů. Analýza odebraných vzorků v Ústavu tropického lékařství v Antverpách prokázala přítomnost nového viru. Byl nazván podle řeky Eboly tekoucí nedaleko osady Yambuku.

Nemoc s velmi podobnými příznaky se ve stejné době objevila také v sousedním Jižním Súdánu. I když se mezi epidemiemi neprokázala přímá souvislost, obě způsobily úzce příbuzné varianty téhož viru. Označeny byly jako Ebola Zair a Ebola Súdán.

Od té doby vyvolaly různé varianty viru přes dvacet izolovaných nákaz v několika státech centrální Afriky, hlavně Kongu, Ugandě, Gabonu a Jižním Súdánu. Omezený výskyt jedné z nejsmrtelnějších lidských infekcí se ale dramaticky změnil začátkem roku 2014, kdy se najednou nečekaně objevila série případů Eboly Zair až v západoafrické Guineji vzdálené několik tisíc kilometrů od oblasti dosavadního výskytu.

Rychle se šířící epidemie

Do konce března 2014 bylo identifikováno přes 100 případů, 70 z nich smrtelných. Během dalšího měsíce se ebola rozšířila do sousedních států Sierry Leone a Libérie a v červenci už bylo ve všech třech zemích více než tisíc obětí. Kapacita téměř neexistujícího zdravotního systému, navíc bez jakýchkoliv zkušeností s ebolou, byla velice brzy vyčerpána.

Epidemie dosáhla vrcholu na podzim 2014, kdy každý týden přibývalo až tisíc nových případů. Nejdříve se pod kontrolu podařilo dostat šíření viru v Libérii, kde počet nově nakažených klesl k nule už koncem května 2015. Sierra Leone ale dál hlásila každý týden desítky nových případů až do října 2015. Konec roku pak přinesl ústup viru ve všech oblastech západní Afriky. Závěrečná statistika epidemie byla alarmující: téměř 29 tisíc diagnostikovaných případů, z nichž více než 11 tisíc infekci podlehlo. Mezi oběťmi bylo bohužel i přes 500 příslušníků zdravotnického personálu, kteří se přímo podíleli na boji s epidemií.

Hledání léku – závod s časem

Kromě dalších důvodů byl neobvyklý rozsah epidemie způsoben i tím, že nebyly k dispozici žádné účinné klinicky vyzkoušené vakcíny či léky. I když testování prototypových vakcín, protilátek a farmaceutických přípravků probíhalo už od osmdesátých let, první úspěch se dostavil až v roce 2010, kdy opice po podání interferujících molekul RNA (takzvaných siRNA) přežily laboratorní infekci smrtelnou dávkou eboly.

V letech 2010–2013, tedy ještě před vypuknutím epidemie v západní Africe, se podařilo izolovat několik specifických protilátek účinně neutralizujících virus eboly, a posléze mezi nimi najít optimální kombinaci tří nejaktivnějších, které umožnily přežití infikovaných opic. Tak se zrodil nadějný preparát ZMapp.

Rychlé šíření eboly v první polovině roku 2014 nastartovalo závod s časem při hledání dalších rychle dostupných léčiv. Pozornost se obrátila jak k preparátu ZMapp, tak k antivirotikům již odzkoušeným proti jiným virům, jako byl například favipiravir schválený v Japonsku pro léčbu chřipky.

Během klinických zkoušek v době epidemie se lékaři potýkali nejen s technickými problémy, ale také s komplikovanými etickými otázkami. Standardní studie vždy vyžadují kontrolní srovnávací skupinu pacientů, to znamená, že zhruba jedna třetina až polovina jejích účastníků obdrží placebo nebo případně méně účinnou kontrolní látku. Řada zdravotnických organizací tento scénář v případě eboly odmítla jako nehumánní a upřednostňovala zkoušky na bázi srovnání s historickými daty, v tomto případě s frekvencí úmrtnosti u neléčených pacientů v počátečních fázích epidemie. Výsledek zkoušek s favipiravirem byl ale nakonec neinterpretovatelný, neboť se úmrtnost během epidemie výrazně snižovala i díky zlepšující se základní péči o pacienty.

Americký Ústav národního zdraví (NIH) se naproti tomu přiklonil k testům založeným na přímém srovnání dvou skupin pacientů za identických podmínek: jedné léčené dosavadními postupy a druhé, jíž by byl podáván nový experimentální přípravek. Lékaři v NIH argumentovali tím, že je to jediná cesta, jak zjistit, zda nově zkoušené látky skutečně zvyšují šance na přežití infekce.

Tímto způsobem se testovala látka ZMapp, a i když neprokázala stoprocentní účinek, zvýšený počet uzdravených pacientů ve srovnání s kontrolní skupinou byl zjevný. Dávkování zkoušených přípravků přitom nebylo jednoduché: ZMapp vyžadoval až osmihodinovou transfuzi a při zahájení léčby favipiravirem museli pacienti požít až 30 tablet za den, což často komplikovaly zažívací a střevní potíže vyvolané infekcí. Produkce ZMapp byla navíc zdlouhavá a velice náročná, hlavně proto, že postup spočíval v expresi protilátek v rostlinách tabáku infikovaných rekombinantními rostlinnými viry. Výroba množství potřebného jen pro provedení studie se stovkou pacientů trvala přes půl roku.

V průběhu epidemie se také naplno rozběhly zkoušky několika preventivních vakcín, u některých s velmi nadějnými výsledky. Nejdále se ve vývoji dostala kanadská vakcína rVSV-ZEBOV testovaná firmou Merck. Prokázala vysoký stupeň ochrany lidí, kteří přišli do přímého nebo zprostředkovaného styku s infikovanými pacienty. V této chvíli posuzuje výsledky studií WHO, aby rozhodla, zda vakcíně udělí speciální statut pro široké nasazení v případě budoucích epidemií eboly.

Nové antivirotikum

Další výzkumnou a vývojovou institucí, jež během epidemie zahájila práce na látkách pro léčbu eboly, je i americká farmaceutická firma Gilead, která od počátku devadesátých let velice úzce spolupracovala s profesorem Antonínem Holým z Ústavu organické chemie a biochemie AV ČR. Tato spolupráce pomohla vybudovat širokou platformu modifikovaných nukleotidů a jejich unikátních profarmak, což umožnilo firmě v polovině roku 2014 rychlý start programu zaměřeného na lék proti ebole.

Úzká spolupráce s americkým Centrem pro kontrolu nemocí (CDC) v Atlantě a s Lékařským ústavem americké armády pro výzkum infekčních onemocnění (USAMRIID) ve státě Maryland byla klíčovou součástí nového programu, neboť umožnila rychlé testování kolekce látek z Gileadu – nejdříve v tkáňových kulturách infikovaných ebolou, posléze na zvířecích modelech. Během několika měsíců se společným úsilím podařilo identifikovat látku GS-5734, která bránila růstu viru v tkáňových kulturách a umožňovala účinné dávkování nitrožilní cestou.

GS-5734 představuje profarmakum chemicky modifikovaného adeninového nukleotidu. V buňkách a tkáních hostitele nákazy se látka rychle metabolizuje na modifikovaný analog adenosintrifosfátu (ATP), což je jeden z esenciálních prekurzorů pro syntézu RNA viru eboly. Virová RNA polymeráza, enzym zodpovědný právě za syntézu virové RNA v infikovaných buňkách, dokáže použít aktivní metabolit látky GS-5734 jako substrát a účinně ho včlenit na místo ATP do nově syntetizované virové RNA, což vede k narušení její funkce a struktury a virus se přestane množit.

První vyléčení

V první polovině roku 2015 se uskutečnila v laboratořích USAMRIID řada úspěšných preklinických testů. Prokázaly stoprocentní účinek GS-5734 na opicích infikovaných smrtelnou dávkou eboly. Loni na podzim odstartovaly klinické zkoušky.

V té době už přenos infekce téměř zcela vymizel, hlavně díky striktním opatřením ve všech postižených oblastech západní Afriky. V říjnu a listopadu 2015 se ale vyskytly dva ojedinělé případy eboly, jimž byla na základě povolení americkým Úřadem pro kontrolu léčiv látka GS-5734 podána.

První byla skotská zdravotní sestra Pauline Cafferkeyová, která se nakazila ebolou v prosinci 2014 v Sieře Leone a přežila díky léčbě ve speciální nemocnici v Londýně. K překvapení expertů se u ní však virus objevil znovu ve formě mozkové infekce. Dnes víme, že po vymizení infekce z krve může u řady případů virus nadále přežívat v mozku, oku či v pohlavním ústrojí, kde je omezená imunitní odezva na infekci. I když stále není jasné, co vedlo u pacientky k reaktivaci viru, po dvoutýdenní léčbě látkou GS-5734 virus naštěstí z jejího mozku zmizel.

Druhým případem byla novorozená holčička Nubia, která se v listopadu loňského roku narodila matce nemocné ebolou v guinejském hlavním městě Conakry. Nubia se stejně jako mnoho dalších dětí před ní narodila nakažená, ale péče týmu Lékařů bez hranic a rychlé nasazení ZMapp a poté GS-5734 vedly k jejímu úplnému uzdravení. Nubia se tak stala prvním známým případem novorozence, který ebolu přežil.

Poslední případy eboly se vyskytly v březnu 2016 v Guineji. Koncem března mohla WHO vydat prohlášení o ukončení zdravotní krize v západní Africe. Současně však varovala, že nová ohniska nákazy se mohou objevovat ještě dlouho, hlavně kvůli možnosti přenosu viru pohlavní cestou. Někteří muži totiž mohou vylučovat virus ve spermatu ještě řadu měsíců po odeznění primární infekce.

Právě na tuto populaci je zaměřena současná klinická studie s GS-5734 v Libérii. Cílem je zjistit, zda lék může zamezit vylučování viru spermatem. Klinické studie v západní Africe jsou velice náročné, hlavně kvůli omezené infrastruktuře nutné pro kvalitní klinický výzkum. Gilead se proto rozhodl spolupracovat na studii s americkým Ústavem národního zdraví, který již během epidemie v roce 2014 vybudoval v Libérii technicky velmi pokročilou výzkumnou základnu a pomohl vyškolit řadu liberijských odborníků. Některé důležité části studie, jejíž výsledky budou známy v druhé polovině roku 2017, tak mohou provádět přímo liberijští lékaři v Kennedyho nemocnici v Monrovii.

I když může trvat ještě několik let, než látka GS-5734 projde všemi požadovanými stupni klinického vývoje a bude se moci rozhodnout o jejím případném používání pro léčbu budoucích pacientů eboly, její objev lze považovat za další z řady příkladů, jak nové programy vývoje antivirových léků, ať už přímo, či nepřímo navazují na výsledky kreativní práce profesora Antonína Holého.