i

Aktuální číslo:

2018/11

Téma měsíce:

Psychosomatika

Molekulární tlačítka na černých skříňkách

 |  8. 9. 2016
 |  Vesmír 95, 502, 2016/9
 |  Téma: Chemie života

Skladování inzulinu ve slinivce, vylévání neurotransmiterů do synaptické štěrbiny nebo průchod potenciálních léčiv buněčnou membránou. To jsou příklady problémů, s jejichž řešením může pomoci fyzikální chemik specializující se na ionty. Organismy, buňky i molekuly totiž pramálo dbají na škatulky vědeckých oborů. Své triky prozradí tomu, kdo se chytře zeptá.

„Biologie je dnes v jistém slova smyslu tam, kde byla fyzika ve třicátých letech – je to nevytěžený zlatý důl, člověk zakopává o hroudy zlata. Ale je to jiná nerostná surovina, než kterou těžili fyzikové,“ říká Pavel Jungwirth, který z osobní zkušenosti dobře ví, o čem mluví.

Původně vystudoval fyziku, během doktorátu se věnoval výpočetní chemii, byl jedním z prvních, kdo u nás v devadesátých letech do chemie zaváděli molekulovou dynamiku, tedy počítačové simulace pohybu atomů a molekul. Specializoval se na fyzikální chemii iontů, díky nimž se etabloval jako odborník na aerosoly a atmosférickou chemii (Vesmír 82, 196, 2003/4 – rámeček). Až potud úspěšná, ale nepřekvapivá kariéra na pomezí fyziky a chemie.

Dnes je jedním ze dvou držitelů čestné pozice (Distinguished Chair) v ÚOCHB, kde vede skupinu molekulového modelování. Ta se sice zabývá i takovými otázkami jako detaily bouřlivé reakce sodíku ve vodě, ale její hlavní zájem se točí kolem proteinů, DNA, biologických membrán nebo způsobu, jakým se v Cortiho orgánu v hlemýždi vnitřního ucha informace nesené zvukovými vlnami překládají do elektrických impulsů srozumitelných našemu mozku. Jen ty ionty jim do toho pořád mluví. Není divu. Ony totiž mluví prakticky do všeho.

Vypínač pro inzulin

Správné fungování některých proteinů, tzv. metaloproteinů, je podmíněno přítomností kovového iontu. Příkladem je hemoglobin, v centru jehož prostetické skupiny sedí železnatý kationt, nebo alkoholdehydrogenáza, která ke své enzymové aktivitě potřebuje zinečnaté kationty.

Inzulin je svým způsobem opak metaloproteinů: vazba s kovovým iontem ho inaktivuje. V krevním řečišti reguluje koncentraci glukózy jako monomerní jednotka bez účasti kovu. Ve slinivce, jejíž beta buňky ho produkují, je však skladován v podobě neaktivního hexameru, jehož šest jednotek drží pohromadě zinečnaté ionty (a také vápník).

Pavel Jungwirth zkoumá spolu s kolegou v ústavu Jiřím Jiráčkem proces, jímž se slabé interakce mezi ionty a monomerem inzulinu mění v silnou vazbu držící pohromadě hexamer. Pochopení mechanismu, který umožňuje skladování inzulinu a jeho následnou aktivaci, je důležité pro efektivní boj s diabetem. V injekcích pro diabetiky je inzulin skladován právě v podobě hexamerů. Když se dostane do krve, kde je koncentrace zinku prakticky nulová, začne se rozpadat na monomery.

Ale stabilitu hexamerů ovlivňují i další molekuly, například fenol. Ten je sice toxický, ale do inzulinových injekcí připravovaných například pro Afriku, kde nelze zaručit vhodné skladovací podmínky, se ho bezpečné množství přidává, aby se trvanlivost injekcí zvýšila. Jungwirthova skupina zkoumá, jak přesně se fenol na inzulin váže. A začínají se objevovat zajímavé souvislosti.

„Zjistili jsme, že na stejné vazebné místo nebo i jinam se mohou vázat i další podobné molekuly včetně neurotransmiterů jako dopamin nebo serotonin. Člověka to nutí přemýšlet, zda by nemohly uvolňování inzulinu ovlivňovat,“ říká Pavel Jungwirth. Je to zatím pouze spekulace, která však stojí za hlubší prozkoumání. Vliv psychického rozpoložení na metabolismus je důležitým tématem psychosomatiky.

Evoluční bastlení

„Ernest Rutherford jednou řekl, že věda je buď fyzika, nebo je to sbírání známek. Ale to je hloupost. Nebyla to pravda v jeho době a už vůbec to není pravda dnes. Biologové mají úžasné metody a promyšlené strategie, jen přemýšlejí trochu jinak,“ říká Pavel Jungwirth, který s biochemiky a biology v posledních letech diskutuje čím dál více.

Fyzikové jsou zvyklí na hierarchický pohled: porozumění kvarkům umožní pochopit atomová jádra, ta potom atomy, molekuly a tak dále až po složité biologické procesy. „Tento pohled je mi blízký. Říkám studentům, že pokud jevu neporozumíme na molekulární úrovni, tak ho nemůžeme skutečně pochopit. Ale není to celá pravda.“

Dokáže-li molekula tenofoviru z laboratoře Antonína Holého zastavit množení viru HIV nebo iont zinku stabilizovat inzulin, je jasné, že bez porozumění těmto jevům na úrovni atomů a molekul se neobejdeme. Ale organismy jsou příliš složité na to, abychom u nich této úrovně poznání dosáhli v plném rozsahu. „Organismus je černá skříňka, do níž zcela vidět nemůžeme a někdy ani nepotřebujeme. Ale z té skříňky koukají molekulární tlačítka a táhla. Na ty se zaměřuji, protože těm jsem schopen porozumět.“

Fyzikální chemie dokáže detailně popsat interakce mezi atomy a molekulami. Biologie se ptá jinak: jaká je funkce těchto interakcí? Jakou roli v organismu hrají? „Mohu si vybrat nějakou signální dráhu, kterou například spouští ionty vápníku, a strávit jejím výzkumem deset let. Jenomže pak přijde biolog a řekne: ‚No dobře, ale když ji u bakterie vypnu, organismus si najde jinou.‘ A já zjistím, že jsem sice něčemu porozuměl, ale pro pochopení biologické funkce je mi to k ničemu,“ popisuje Pavel Jungwirth nástrahy číhající na fyzikálního chemika v biologickém kontextu.

V biologii má velký význam redundance. Evoluce vybavila organismy složitým systémem alternativních cest. Když selže jedna, zastoupí ji jiná. Jinak by byl život příliš zranitelný. Zdaleka ne všechny procesy probíhající v organismech jsou vzorem efektivity, protože evoluce neumí plánovat. „Nějak to vždycky zbastlí. Nemá k ruce fyzika, který by jí řekl, že kdyby to udělala jinak, bude to tisíckrát efektivnější,“ říká Jungwirth, který se pro svůj výzkum snaží hledat biologické procesy, u nichž je redundance co nejmenší.

Člověk není koule

Fyzikové milují jednoduché modely. Kdybyste je pustili k řešení biologického či medicínského problému, aproximovali by v prvním kroku člověka koulí, a teprve pak by začali příběh komplikovat. Jenomže v biologii kulové aproximace nefungují. Popisují zdánlivě vše, ale v posledku prakticky nic, protože jimi nabízený popis je příliš hrubý a realita se mu vzpouzí.

Tým Pavla Jungwirtha se s tímto problémem pokouší vypořádat například při studiu biologických membrán. Matematicky je do všech detailů popsat nebo simulovat v počítači nelze, protože jsou sestaveny z molekul roztodivných vlastností, od fosfolipidů přes cholesterol po proteiny. Neustále se proměňují, buňka všechny složky recykluje až pětkrát za hodinu. Lze nicméně dělat experimenty sledující konkrétní biologickou funkci membrány, například přenos signálu. Tak postupuje biolog.

Fyzik si vytvoří zjednodušený model, v tomto případě vezikulu – kulovou dvojvrstvu složenou z jednoduchých fosfolipidů. V počítači ji lze simulovat poměrně dobře a dá se například ověřit, jak se chová při kontaktu s ionty. A lze na ní dělat i experimenty probíhající v jasně definovaném prostředí. „Simulace nám s experimenty sedí bezvadně, je tam jen jediný problém: takto zjednodušený model nevykazuje onu biologickou funkci, kterou plní skutečná membrána,“ říká Pavel Jungwirth.

Fyzikové proto na počítačích vytvářejí stále složitější vezikuly. Přidávají například transmembránové proteiny a doufají, že se jim modelem podaří popsat biologickou funkci dříve, než vyčerpají své výpočetní možnosti. Až ze spojení počítačových simulací a experimentů na vezikulách i na skutečných buňkách může vzejít nové poznání.

Náboj cvičí s membránou

Jednou ze zkoumaných otázek je způsob, jak do buňky pronikají peptidy, tedy krátké řetězce aminokyselin. Většina toho není schopna, ale některé ano, a ty lze terapeuticky využít k přímému působení uvnitř buněk i jako transportéry dalších látek. Přechod probíhá jak aktivně (endocytózou), tak pasivně. Christoph Allolio se v Jungwirthově skupině zabývá druhou z těchto možností.

Vnitřní část membrány je hydrofobní, dalo by se tedy očekávat, že snadno pronikající peptidy mají hodně hydrofobních skupin. Ale ve skutečnosti nejlépe procházejí peptidy nesoucí silný náboj. Typicky ty, které jsou bohaté na arginin s kladně nabitou guanidinovou skupinou.

Molekulové simulace ukazují, že membrána se při kontaktu s ionty deformuje. Hydrofilní hlavičky fosfolipidů mění svou polohu a stáčejí se k vnitřní části membrány, ta se začíná vchlipovat a peptid díky tomu stále prochází hydrofilním prostředím. Jakmile je membrána narušena, další ionty už mají snazší cestu. S tím souvisí pozoruhodné chování argininu. Ze základní školy víme, že náboje stejného znaménka se odpuzují. V tomto případě to ale neplatí. Guanidinový iont dokáže díky kombinaci různých interakcí Coulombův zákon oklamat, argininy se vzájemně přitahují, působením kladného náboje deformují membránu a procházejí jí jako vagony molekulárního vláčku.

Allolioův kolega Aniket Magarkar řešil jiný problém: jak probíhá spojování dvou membrán? Typickým příkladem takové situace je splývání intracelulárních vezikul naplněných neurotransmitery s membránou neuronu, což vede k vylití neurotransmiterů do synaptické štěrbiny během šíření nervového vzruchu. Je to složitý proces, na němž se podílí řada proteinů (SNARE, synaptogaminy…), ale zásadní roli v něm hrají ionty vápníku. Spouštějí celou kaskádu dějů, ale také přímo reagují s lipidy a umožňují spojení membrán i bez přítomnosti zmíněných proteinů.

„Když jsme se na simulace s Aniketem a Christophem dívali, došlo nám, že deformace membrány vypadá úplně stejně jako u průchodu peptidů. Takže nás napadlo, zda to náhodou není ten samý proces,“ vysvětluje Pavel Jungwirth.

Zkusili tedy klíčové hráče prohodit a ukázalo se, že peptid s řetězcem argininů je schopen vyvolat fúzi membrán – jak v simulaci, tak v experimentu na vezikulách. Dva na první pohled zcela odlišné biologické jevy mají stejnou fyzikálně chemickou podstatu.

Přišli na tuto shodu až badatelé z ÚOCHB, nebo o ní příroda ví už dávno a nějak ji využívá? „Nevíme,“ zní odpověď, která v rozhovoru s Pavlem Jungwirthem zaznívá velmi často – a sám na to upozorňuje: „Nevíme toho spoustu. To neznamená, že vědu může dělat každý neználek, ale že i my vědci jsme občas neználci. A máme na to právo.“

 

Literatura

Když se rozpouští elektron: jdem.cz/cazer5

Vybuchující sodík ve vodě: jdem.cz/cazes5

Ke stažení

TÉMA MĚSÍCE: Chemie života
OBORY A KLÍČOVÁ SLOVA: Chemie

O autorovi

Ondřej Vrtiška

Mgr. Ondřej Vrtiška (*1976) je původním vzděláním biolog se specializací na hydrobiologii (PřF UK), utekl z oborů žurnalistika a kulturní antropologie (obojí FSV UK). Od r. 2001 pracuje jako vědecký novinář, na téma „věda v médiích“ přednáší pro vědce i pro laickou veřejnost. Z úžasu nevycházející pozorovatel memetické vichřice. Občas napíná plachty, občas staví větrolam.
Vrtiška Ondřej

Další články k tématu

Nevídané dobrodružství chemika Holého

Antonín Holý se svou prací zařadil k nejúspěšnějším českým přírodovědcům a světovým chemikům 20. století. V jeho laboratoři se zrodily mj. léky...

Boj proti bakteriálním toxinůmuzamčeno

Pokud patogenní bakterie produkcí toxinů poškozují buňky, je nasnadě, že imunitní systém organismu se snaží patogenním bakteriím bránit a naopak...

Ebola: epidemie skončila, boj s virem pokračujeuzamčeno

Přesně před čtyřiceti lety pronikly na veřejnost první zprávy o nové agresivní infekční nemoci, způsobující krvácení ze sliznic, horečku a problémy...

Peptidy – naděje pro léčbu obezityuzamčeno

Zázračná pilulka proti obezitě neexistuje a jen tak se neobjeví. Naději, že najdeme účinné léky, dnes představují peptidové hormony, regulující...

Návrat staré dámyuzamčeno

Když bylo pro virologii a biologii nádorů potřeba najít šikovné chemické nástroje, zrodily se první chytré molekuly a nový vědní obor – chemická...

Motýli voní i zpívajíuzamčeno

Motýli spolu komunikují pomocí chemických látek čili feromonů, které vypouštějí do okolí a lákají jimi sexuálního partnera. Někteří motýlí...

Proč je hepatitida B nebezpečnáuzamčeno

Podle Světové zdravotnické organizace se ve světě ročně nakazí virem hepatitidy A 1,4 milionu lidí a virem hepatitidy B 10–30 milionů lidí....

Antimikrobiální peptidyuzamčeno

Mezi největší problémy současné medicíny patří rezistence bakterií k běžně užívaným antibiotikům. Původně účinná antibiotika selhávají, a tím se...

Malý velký oxiduzamčeno

Změna postoje k dusičnanům a dusitanům v potravinách překvapivě souvisí s oxidem dusnatým – malou molekulou, která se vyskytuje v procesech, kde...

Štěpení singletuuzamčeno

Motivací pro ambiciózní cíl – zvýšení účinnosti solárních článků – jsou rostoucí energetické potřeby lidstva. Lidstvo stále hledá nejlepší a...

Jak vidět elektřinuuzamčeno

Jak fungují feromony? Hledání odpovědi na tuto otázku mne přivedlo k studiu elektrických signálů vysílaných neurony, k optickým mikroskopům a...

V mezioborovosti je sílauzamčeno

Ústav organické chemie a biochemie je zásluhou licenčních poplatků, které farmaceutická firma Gilead Sciences platí za právo využívat látky z...

Doporučujeme

Závan kance

Závan kance

Oldřich Lapčík  |  5. 11. 2018
Možná jste to už také zažili. Maso máte od osvědčeného řezníka, vypadalo dobře, určitě bylo čerstvé. Tak proč, u všech všudy, přes vložené...
Je psychosomatika obchod s deštěm?

Je psychosomatika obchod s deštěm?

Vladislav Chvála  |  5. 11. 2018
Nedávné kauzy pochybných léčebných praktik, které zveřejnila Česká televize, rozbouřila odbornou i laickou veřejnost. Jsou všechny ty pokusy...
Hlubokomořské pytlíky vody

Hlubokomořské pytlíky vody uzamčeno

Adam Petrusek, Zuzana Musilová  |  5. 11. 2018
Jak jsou některé rostliny, ryby, žraloci a korýši schopni přežít několik kilometrů pod hladinou oceánů – v hloubce, kde je teplota vody velmi...

Předplatným pomůžete zajistit budoucnost Vesmíru

Tištěná i elektronická
verze časopisu
Digitální archiv
od roku 1994
Speciální nabídka
pro školy a studenty

 

Objednat předplatné