Nanosvět, v němž je sekunda téměř věčností

V nanosvětě, v němž se plně projevují podivuhodné efekty kvantové fyziky, se spolu se zmenšováním objektů zkracuje i čas probíhajících dějů. Miniaturizace tak přirozeně vede ke zrychlení a zpřesnění procesů. Sama příroda s mimořádnou efektivností vytváří sofistikované nanostruktury pro získávání energie a její přeměnu, pro ukládání informací nebo jako materiály schopné samoregenerace. Procesy probíhající na nanoúrovni jsou přitom pro lidské oko skryté, pozorujeme pouze jejich makroskopické projevy. Pochopení těchto dějů a jejich napodobení v laboratorních podmínkách je často velkým oříškem.

Zvláštní postavení v nanotechnologiích mají nanočástice. Ani ty nejsou lidským vynálezem. Například magnetotaktické bakterie ve svém nitru spontánně syntetizují magnetické nanočástice velikostí 30 až 40 nm a uspořádávají je do řetízků, tzv. magnetozomů (obr. 1), které působí jako střelka kompasu a umožňují bakterii orientovat se v magnetickém poli Země.

Fyzikální a chemické vlastnosti nanočástic se liší od vlastností téhož materiálu ve velkých objemech. Jedním z důvodů je omezený pohyb elektronů ve struktuře tvořené jen desítkami až stovkami atomů v jednom směru. Elektron se zde chová jako částice v potenciálové jámě, což vede ke změnám v rozdělení energetických hladin. Původně kovová částice (typický vodič) se pak chová jako polovodič se šířkou zakázaného pásu závislou na velikosti nanočástice. Tento jev má pozoruhodný vliv na optické vlastnosti nanočástic, což je předurčuje pro využití jako kvantových teček pro diagnostiku v medicínských aplikacích [1] (obr. 2). Za objev kvantových teček byla v roce 2023 udělena Nobelova cena za chemii.

Druhou významnou vlastností nanočástic je jejich relativně velký povrch. Pokud z materiálu oddělíme velmi malý fragment obsahující jen stovky atomů, velká část z nich tvoří povrch takto vzniklé částice. Pro sférické nanočástice o průměru D i pro nanočástice ve tvaru krychle o délce strany D je poměr plochy povrchu vůči objemu roven 6/D. Roste tedy se zmenšující se velikostí nanočástice až do stavu, kdy všechny její atomy jsou atomy povrchovými. V případě částice ve tvaru krychle o hraně 20 nm je zhruba 6 % atomů povrchových, ale u částice o hraně 2 nm je to již 50 %.

V nanočásticích mají povrchové atomy menší počet vazeb s okolními atomy, což ovlivňuje jejich fyzikální vlastnosti, jako např. magnetismus. Povrchové atomy mají část vazebných elektronů neobsazených a přístupných pro chemické reakce. Proto jsou nanočástice reaktivní a mohou sloužit jako výborné katalyzátory chemických dějů. Silné reaktivity nanočástic se využívá také pro rozklad bojových chemických látek (Vesmír 89, 296, 2010/5).

Aktivní povrch nanočástic oxidů ceru

Snímek z transmisního elektronového mikroskopu zachycuje řetízek magnetických nanočástic v magnetotaktické bakterii Magnetovibrio blakemorei. Pomocí tohoto řetízku se bakterie orientuje v magnetickém poli.

Snímek L. Marcano, Helmholtz Zentrum Berlin, CC BY-SA

Nanočástice oxidů ceru jsou v současnosti předmětem intenzivního výzkumného úsilí vědeckých týmů po celém světě. Cer (Ce) je reaktivní kov ze skupiny lanthanoidů, který s kyslíkem tvoří stabilní fázi Ce₂O₃ (oxid ceritý), v níž je cer v oxidačním stavu Ce³⁺ (tj. odevzdává do vazby s kyslíkem tři valenční elektrony). Současně ale existuje také stabilní fáze CeO₂ (oxid ceričitý), v níž je cer v oxidačním stavu Ce⁴⁺. V této fázi cer odevzdává do vazeb všechny své valenční elektrony, takže jeho elektronová obálka odpovídá konfiguraci inertního plynu.

Na povrchu nanočástic CeO₂ jsou nejčastěji atomy kyslíku, které mohou snáze vstupovat do chemických reakcí, opouštět povrch a případně se vracet. Při interakci nanočástic oxidu ceru s okolím tak mohou ionty ceru přecházet mezi oxidačními stavy Ce³⁺ a Ce⁴⁺ prostřednictvím vzniku a zániku kyslíkových vakancí v povrchové vrstvě nanočástice. Díky těmto povrchovým jevům působí nanočástice oxidů ceru jako účinný oxidant nebo antioxidant. Aktivita povrchů závisí na poměru oxidačních stavů, který lze ovlivnit velikostí nanočástic, jejich tvarem (obr. 3), ale i pH prostředí. Kyselé prostředí s nadbytkem H⁺ iontů přirozeně podporuje vznik vakancí a povrch nanočástice bude obsahovat vyšší podíl Ce³⁺ a bude vykazovat oxidační aktivitu. Naopak v zásaditém prostředí (s nižší koncentrací H⁺ iontů) jsou reakce na povrchu příznivé pro udržení vyššího podílu Ce⁴⁺, který působí jako antioxidant.

Nanočástice oxidů ceru mají mnohostranné využití v katalytických procesech, např. pro přeměnu jedovatého oxidu uhelnatého (CO) vznikajícího ve spalovacích motorech na oxid uhličitý (CO₂) nebo v palivových a solárních článcích. Práškový oxid ceričitý je dobře znám i sklářům, kteří tento žlutý prášek používají k dolešťování skleněných povrchů. Díky jeho reaktivnosti se na povrchu skla vytváří kombinovaný oxid křemíku a ceru, který je měkčí než skelný povrch, a snáze se tak odstraní bez vzniku nechtěných škrábanců.

Povrchy nanočástic oxidů ceru se mohou účastnit redoxních reakcí a simulovat katalytické aktivity enzymů. Proto se v poslední době pozornost stále více obrací k možnému využití nanočástic ceru v biomedicínských aplikacích, přičemž byly pozorovány i antibakteriální, protizánětlivé a protirakovinné účinky. Bez zajímavosti není ani potenciál nanočástic oxidů ceru v léčbě Alzheimerovy nemoci prostřednictvím snižování oxidačního stresu a neurozánětu. Přípravek na leštění skla tak v budoucnosti může být užitečný při léčbě Alzheimerovy nemoci a rakoviny.

Vlevo: Kvantové tečky absorbují elektromagnetické záření (např. z laseru) a emitují světlo, jehož barva závisí na velikosti nanočástice – od modré (malé částice) až po červenou (velké částice).

Vpravo: Schematické rozložení energetických hladin (červená a modrá) v nanočásticích různých velikostí. Šedá oblast představuje zakázaný pás, uvnitř kterého neexistují žádné energetické hladiny. Při excitaci laserem musí elektron s energií v horní části valenčního pásu přeskočit do jedné z nejnižších energetických hladin ve vodivostním pásu.

Michael S. Wong, Rice University (vlevo); ilustrace Naděžda Pizúrová a Roman Gröger (vpravo)

Magnetismus nanočástic

Nemagnetické materiály mohou ve formě nanočástic vykazovat při pokojových teplotách slabý feromagnetismus. Tento jev byl mnohokrát pozorován na nanočásticích oxidů kovů včetně výše zmiňovaných oxidů ceru a nebyl dosud plně objasněn. Příčinou tohoto chování je zřejmě vliv strukturních defektů (kationtové nebo kyslíkové vakance) v povrchové vrstvě nanočástic. Nemagnetické materiály obsahují elektrony, které se vyskytují v párech s opačnými magnetickými momenty, takže výsledný moment je nulový. Chybějící atomy na povrchu nanočástice a s tím související porušení elektronové struktury má za následek vznik elektronových stavů s nespárovanými momenty, což vede k nenulovému výslednému magnetickému momentu. Tento povrchový feromagnetismus je obvykle velmi slabý, nicméně z aplikačního hlediska je významný. Důležitou vlastností je jeho teplotní nezávislost. Zatímco nanočástice magnetických materiálů se v důsledku rozměrového jevu při pokojové teplotě chovají paramagneticky (viz dále), částice s povrchovým typem magnetismu vykazují slabý feromagnetismus. Využití najdou zejména ve spintronice.

Na snímku z transmisního elektronového mikroskopu je 5 nm velká nanočástice CeO₂ mající tvar mnohostěnu s viditelnými atomovými sloupci. Na nanočásticích těchto tvarů nejsou všechny povrchy stejně reaktivní, jak naznačuje obrázek vpravo: červená místa jsou reaktivnější než modrá. Žlutě jsou vyznačeny kyslíkové vakance. Na modelu (uprostřed) reaktivnější místa odpovídají tmavě šedým plochám a hranám.

Snímek a ilustrace uprostřed Naděžda Pizúrová a Roman Gröger, vpravo Reed K. et al.: Environ. Sci. Nano, 2014, DOI: 10.1039/c4en00079j

Magnetické materiály obsahují atomy s vlastním magnetickým momentem natolik velkým, že spolu navzájem interagují a vytvářejí magneticky uspořádané oblasti. O tom, jakou má materiál magnetickou strukturu, rozhoduje vzájemný poměr mezi výměnnou, anizotropní a demagnetizační energií. Výměnná energie souvisí s kvantově‑mechanickou interakcí mezi momenty a je zodpovědná za jejich paralelní uspořádání. Demagnetizační energie souvisí s formováním doménové struktury, která je dobře pozorovatelná u makroskopických feromagnetických materiálů. V nanočásticích pod určitou velikostí (přibližně 50 nm) začíná výměnná energie dominovat nad energií demagnetizační. Proto jsou nanočástice zpravidla jednodoménové. Anizotropní energie je spojena s orientací magnetických momentů do určitých krystalografických směrů, tzv. směrů snadné magnetizace, ve kterých je nejnižší. K otočení magnetických momentů mimo tyto snadné směry je zapotřebí překonat energetickou bariéru. U nanočástic s malým počtem interagujících atomárních momentů (nanočástice o průměru okolo 20 nm) se vlivem tepelných fluktuací rychle překlápí momenty mezi směry snadné magnetizace. K tomuto překlopení může docházet až 10 000 000 000× za sekundu. Na obvyklých časových škálách v řádech sekund se orientace magnetického momentu mnohokrát změní a bez působení vnějšího pole je výsledná magnetizace nulová. Materiál se tak jeví jako paramagnetický. Pokud bychom však provedli měření v dostatečně krátkém čase, pozorovali bychom feromagnetické chování. Proto se nejedná o pravý paramagnetismus, nýbrž o superparamagnetismus.

Superparamagnetické nanočástice s magnetickými momenty rotujícími vlivem tepelných fluktuací (vlevo) a orientace magnetických momentů pomocí externího magnetického pole (uprostřed). Hysterezní smyčka pro superparamagnetické nanočástice (modrá křivka) se otevírá vlivem střídavého magnetického pole (vpravo). Růžová plocha odpovídá magnetické energii, která se přemění na teplo.

Ilustrace Naděžda Pizúrová a Roman Gröger

S jednodoménovými a superparamagnetickými nanočásticemi lze snadno manipulovat vnějším magnetickým polem, přičemž v závislosti na zvolené frekvenci a intenzitě pole se může částice pohybovat, otáčet kolem své osy nebo překlápět magnetické momenty. Nanočástice některých magnetických materiálů, např. magnetitu (Fe3O4), lze orientovat vnějším magnetickým polem o frekvencích od desítek do stovek kHz, které způsobuje několik desítek až stovek tisíc cyklů překlopení magnetických momentů za sekundu. Důsledkem je otevření hysterezní smyčky podobně jako v případě feromagnetického materiálu. Plocha hysterezní smyčky představuje velikost magnetické energie, která se vyzáří do okolí ve formě tepla (obr. 4). Těchto vlastností se využívá při léčbě hlubokých nádorů.

Vlevo: Snímek z transmisního elektronového mikroskopu zachycuje sférickou magnetickou nanočástici s viditelným uspořádáním atomů.

Uprostřed: Magnetické nanočástice ve tvaru krychliček, zobrazené metodou temného pole v rastrovacím módu transmisního elektronového mikroskopu.

Vpravo: Rozložení magnetických domén získané pomocí elektronové holografie.

Snímky Naděžda Pizúrová a Roman Gröger

Magnetická hypertermie

Stěny zdravých cév obsahují hustou síť buněk, které umožňují zrychlený průtok krve při lokálním přehřátí. Oproti tomu cévy v nádorech vznikají nekoordinovaně a jejich výstelky jsou tvořeny chaotickým seskupením rakovinných buněk (Vesmír 99, 132, 2020/3). Při vystavení nanočástic střídavému magnetickému poli dochází k přeměně magnetické energie na teplo, které ohřívá okolní tkáň. Při tomto zvýšení teploty jsou cévy v nádorech oproti cévám zdravých tkání náchylnější k přehřátí. Při přímém působení střídavého magnetického pole na tkáň vznikají tzv. vířivé proudy, které působí proti aplikovanému poli a způsobují jeho útlum. Se zvyšující se frekvencí pole tak klesá hloubka, ve které lze docílit přímého ohřátí nádorové tkáně na terapeuticky účinnou teplotu 41 až 45 °C. Pomocí ultrazvukových vln s frekvencemi okolo 500 kHz lze dosáhnout přehřátí tkání v hloubkách do 10 cm, zatímco v případě vln s frekvencí 10 MHz je možné docílit ohřevu jen do hloubky asi 1 cm. Mikrovlnná terapie za ještě vyšších frekvencí (typicky 434 MHz) je aplikovatelná pouze k lokální léčbě povrchových nádorů.

Klinické studie na zvířecích modelech prokázaly, že magnetická hypertermie využívající superparamagnetické nanočástice je schopna potlačit růst ohraničených nádorů (červená křivka v grafu vpravo). Přímá aplikace střídavého pole ani další metody (grafy v horní části) neměly na růst nádoru žádný vliv. Samotná aplikace chemoterapeutik jako doxorubicin (černý graf) měla zprvu pozitivní účinek, ale později začal nádor opět růst.

Upraveno podle Lee J.-H. et al.: Nature Nanotechnol., 2011, DOI: 10.1038/nnano.2011.95

Pro působení na hluboké nádory je nutné chirurgicky implantovat elektrody do blízkosti nádoru nebo teplotu v jeho okolí zvýšit jiným způsobem. Jednou z progresivních metod je magnetická hypertermie, která byla poprvé použita R. K. Gilchristem a kol. v roce 1957 při léčbě nádorů lymfatických uzlin u psů. Při použití této metody není tkáň ohřívána přímo jako u mikrovlnné terapie, ale prostřednictvím magnetických nanočástic vystavených mnohem nižším frekvencím magnetického pole (obr. 5). Magnetické nanočástice implantované do nádorové tkáně, na které působí střídavé magnetické pole o frekvencích 50–1000 kHz, produkují teplo, které ohřívá okolní tkáň na teplotu 41 až 45 °C. Přibližně po třiceti minutách dochází k nevratným účinkům na nádorovou tkáň, což snižuje následnou terapeuticky nutnou dávku chemoterapie nebo radioterapie.

Magnetická hypertermie se nejčastěji aplikuje lokálně, ale probíhá také aktivní výzkum jejího využití při celotělové hypertermii u rozsáhlých nádorů a metastáz. Nepoužívá se samostatně, ale vždy v kombinaci s chemoterapií nebo radioterapií, přičemž nežádoucím účinkem je pouze pocit tepla v okolí nanočástic. Pro bezpečné použití magnetické hypertermie existuje omezení na frekvenci (f) a intenzitu magnetického pole (H), definované vztahem H f ≤ 5 · 10⁹ Am^–1s^–1 (maximální povolená intenzita magnetického pole tedy klesá s rostoucí frekvencí). Při frekvencích 500 kHz je maximální intenzita pole 10 kA/ m, což odpovídá magnetické indukci 12,6 mT. Pro srovnání, tato hodnota je zhruba o řád nižší než pole slabších permanentních magnetů používaných u magnetických tabulí, ale je velmi vysoká ve srovnání s magnetickou indukcí geomagnetického pole na povrchu Země (mezi 0,025 a 0,065 mT).

Pro efektivní využití nanočástic při léčbě rakoviny je nutné zvolit takové materiály, které nejsou toxické pro zdravou tkáň, zajistit stabilitu nanočástic alespoň po dobu působení terapie, ale také detailně charakterizovat jejich vlastnosti uvnitř tkání, buněk a tělních tekutin různých viskozit [2]. Vzhledem k tomu, že nanočástice díky své malé velikosti procházejí hematoencefalickou bariérou oddělující krevní oběh a mozek, lze je využít i pro léčbu nádorů mozku (glioblastomů). Klinické studie léčby těchto nádorů pomocí magnetické hypertermie jsou v Evropské unii povoleny od roku 2010 [3].

Vývoj pokračuje

Značné úsilí je celosvětově věnováno zvýšení stability nanočástic v prostředí různých viskozit pomocí polymerních obalů. Nanočástice nacházejí uplatnění v zobrazovacích metodách, ale často slouží také jako nosiče pro transport léčiv nebo jako značkovače pro specifický účinek jiných terapeutik na maligní buňky. Vlastnosti nanočástic lze ovlivňovat prostřednictvím jejich velikosti a tvaru, což jsou charakteristiky vznikající již v průběhu jejich přípravy fyzikální nebo chemickou cestou. Příkladem může být použití elektrojiskrového výboje (Vesmír 101, 750, 2022/12), koprecipitace (například pro přípravu oxidů železa jsou redukovány železité Fe³⁺ a železnaté Fe²⁺ soli ve vodném prostředí), případně tepelný rozklad (porušení vazeb ve sloučeninách obsahujících železo). Hitem jsou tzv. zelené syntézy, které nevyužívají ani neprodukují chemické látky škodící životnímu prostředí.

Nanotechnologie a nanočástice se postupně stávají nezbytnými pro další vývoj medicíny, pro pokrok v léčbě různých závažných onemocnění. Ve výzkumu vlastností nanočástic čeká řada výzev. V případě superparamagnetických nanočástic je to pochopení mechanismu překlápění magnetických momentů vlivem střídavých magnetických polí. Magnetické nanočástice mají tendenci k agregaci, po které ztrácejí své superparamagnetické vlastnosti. Důležité je tedy pochopení vzájemné interakce mezi nanočásticemi v závislosti na jejich tvaru a vlastnostech okolního prostředí. Pro jejich bezpečné použití v živých organismech je nutné pochopení toxického účinku nanočástic na organismus a zamezení mutací vlivem interakcí nanočástic s DNA.

• Tento výzkum byl podpořen projektem GA ČR č. 21-31852J a projektem OP JAK „Senzory a detektory pro informační společnost budoucnosti“ (SenDISo), reg. č. CZ.02.01.01/00/22_008/0004596, financovaném MŠMT.
• Článek vychází s finanční podporou Ústavu fyziky materiálů AV ČR.