Buněčná smrt v terapii nádorových onemocnění

Ve světě buněk je smrt procesem nezbytným pro zdárný vývoj embryí, udržování buněčné populace v orgánech, obranu proti infekčním chorobám a proti vzniku a vývoji nádorových onemocnění. Smrt buňky, ať již sebevraždou, či „popravou“, se musí odehrávat řízeně, aby se odstranily jen buňky nepotřebné, poškozené, infikované či nádorové.

Apoptotickou „tichou“ buněčnou smrt poprvé identifikoval v roce 1972 John F. Kerr s kolegy. Od té doby výzkum mechanismů a signálních drah účastnících se regulované buněčné smrti významně pokročil a v současnosti lze definovat více než deset typů, které se za různých okolností a různou měrou podílejí na řízeném odstranění buněk v savčích organismech. Optimálně cílená či specifická aktivace regulované buněčné smrti (RCD) v nádorových buňkách je také primárním cílem protinádorové léčby.

Buňka může zemřít „potichu“ – rozpadne se na tělíska, která jsou pohlcena okolními či specializovanými buňkami (pak hovoříme zejména o apoptotické buněčné smrti), či „nahlas“ – když praskne a její obsah se vylije do okolí (taková smrt se může odehrát jak náhodně – například při popáleninách či omrzlinách, tak jako regulovatelná nekrotická buněčná smrt), což podnítí zánětlivou reakci. V současnosti používaná i klinicky testovaná protinádorová terapeutika většinově vyvolávají regulovanou (nejčastěji, ale nejen) apoptotickou buněčnou smrt nádorových buněk. Dvěma způsoby: buď přímo (aktivací některé ze signálních drah regulované buněčné smrti), nebo nepřímo (např. potlačením buněčného metabolismu, aktivací či odblokováním buněk imunitního systému či potlačením signalizací anti-RCD).

Apoptóza

Z doposud známých typů regulované buněčné smrti, kterou aktivují protinádorová terapeutika v nádorových buňkách, hraje hlavní roli apoptotická buněčná smrt závislá na specifických proteázách – kaspázách. Apoptóza je primárním typem RCD v průběhu embryogeneze u bezobratlých živočichů (za objev a charakterizaci genů spojených s apoptózou u háďátka Caenorhabditis elegans získal v roce 2002 Nobelovu cenu Robert Horvitz s kolegy, viz také Vesmír 83, 167, 2004/3), ale i u obratlovců. Apoptózu mohou vyvolat jak podněty vně buňky (např. tzv. receptory smrti aktivující iniciační kaspázu 8), tak i vnitrobuněčný stres (poškození DNA, aktivace onkogenů), který vede k zpropustnění vnější mitochondriální membrány. Cytochrom c uvolněný z mitochondrií následně podnítí vznik apoptozomu, komplexu aktivujícího iniciační kaspázu 9.  Z mitochondrií se také uvolňují další proapoptotické proteiny – například nukleázy. Obě aktivované iniciační kaspázy následně specifickým štěpením aktivují efektorové kaspázy (3, 6 a 7), které dalším rozkladem plejády funkčních a strukturních proteinů završí vyřazení buňky a její rozpad do apoptotických tělísek (obr. na s. 99). Ta pak jsou v procesu zvaném efferocytóza pohlcena makrofágy či okolními buňkami, čímž se zároveň zabrání možnému vzniku zánětu.

Regulovaná nekróza