Aktuální číslo:

2020/6

Téma měsíce:

Léky pro budoucnost

Terapie nemoci covid-19 z pohledu medicinálního chemika

 |  1. 6. 2020
 |  Vesmír 99, 340, 2020/6

Média jsou v poslední době plná zpráv o látkách, které by nám mohly pomoci v boji s onemocněním covid-19. Zpravidla se o nich píše jako o „lécích proti koronaviru“. Míří přitom na různé molekulární cíle a mechanismy svých účinků se mezi sebou liší. Podívejme se podrobněji na molekuly, které interagují s klíčovými enzymy koronaviru SARS-CoV-2. Včetně nejznámější z nich, remdesiviru.

Pro design nových přímo působících antivirotik (z angl. „direct-acting antivirals“), tedy látek, které působí na virové proteiny, je zásadní pochopit, jakým způsobem je strukturován genom koronavirů, jakým způsobem je replikován, přepsán do struktury virových proteinů a co tyto proteiny pro virus dělají. Díky výzkumu na virech SARS-CoV a MERS-CoV již dnes tyto principy do značné míry chápeme, i když množství dílčích informací nám stále chybí.

Koronaviry patří mezi jednovláknové RNA viry s pozitivní polaritou, jejichž genom patří k nejdelším mezi těmito viry (například SARS-CoV-2 obsahuje ve svém genomu zhruba 30 tisíc nukleotidů). Je dost možné, že kvůli omezené integritě a schopnosti korigovat strukturu genomu je tato velikost obecně limitní pro RNA viry jako takové. S tím pravděpodobně také souvisí poměrně složitá struktura genomu koronavirů a komplexita replikačních a translačních mechanismů.

„Už dnes je zřejmé, že hlavní slovo budou mít v terapii látky schopné inhibovat funkci RNA-dependentní RNA polymerázy.“

RNA těchto virů je na jednom konci (tzv. 5'-konci) zakončena tzv. „čepičkou“, která chrání virovou RNA před přirozenou imunitou buněk, před degradací buněčnými enzymy a zároveň zprostředkovává zahájení přepisu této RNA do struktury proteinu. Na druhé straně je virová RNA zakončena sekvencí za sebou následujících adenosinových nukleotidů (tzv. polyadenylová skupina). Tyto modifikace na obou koncích umožňují translaci a zvyšují stabilitu RNA v buňkách. Buňky ji pak vlastně považují za vlastní mRNA a podobně s ní i nakládají.

Možné terapeutické cíle

Vlastní genom koronavirů obsahuje řadu otevřených čtecích rámců, tedy oblastí, které kódují jednotlivé proteiny nebo polyproteiny. Asi třetina celého genomu nese informaci pro přípravu dvou polyproteinů. Ty jsou následně „rozstříhány“ dvěma virovými proteázami na 16 různých proteinů (označovaných jako nsp1–16, což je odvozeno z anglického „non-structural protein“, tedy nestrukturní protein). Tyto proteiny se následně účastní sestavení složitého proteinového komplexu, tzv. replikázy. Ta je odpovědná za kopírování koronavirové RNA a její přepis do struktury proteinů.

Na základě informací, které byly zjištěny při studiu jiných koronavirů, zejména SARS-CoV, víme, že řada těchto nestrukturních proteinů má katalytickou funkci, která je pro životní cyklus těchto virů nepostradatelná. Například proteiny nsp3 (PLpro) a nsp5 (3CLpro) mají funkci virových proteáz a jsou nezbytné pro dříve zmíněné rozštěpení polyproteinů na jednotlivé nestrukturní proteiny.

Podobně jako u ostatních RNA virů je pro replikaci virového genomu zásadní zejména RNA-dependentní RNA polymeráza (RdRp), tedy enzym, který je schopný přepsat virový genom z původní +RNA do –RNA a vytvořit kopie +RNA, které jsou následně zabaleny do virové kapsidy a dalších virových obalů. U SARS-CoV-2 a dalších koronavirů je tato funkce spojena s nsp12.

Další nestrukturní protein je zodpovědný za aktivitu RNA helikázy (nsp13), tedy enzymu schopného enzymaticky rozplést strukturu dvoušroubovice RNA, která vzniká při kopírování genetické informace viru. Bylo také prokázáno, že nsp14 je exoribonukleáza, která umožňuje viru do jisté míry kontrolovat správnost replikované RNA. Je totiž schopna odstranit nesprávně zařazené nukleotidy na konci nově vznikajícího řetězce RNA v průběhu jejího kopírování pomocí RNA-dependentní RNA polymerázy (nsp12, viz výše). Kromě této funkce je protein nsp14 schopen také metylovat guaninovou nukleobázi, která tvoří již zmíněnou čepičku na začátku virové RNA molekuly. Metyltransferázovou aktivitu má i nsp16. Slouží k metylaci cukerné části prvního nukleotidu virové RNA, tedy další modifikace, která je součástí čepičky.

Protein nsp15 má aktivitu endoribonukleázovou, která slouží k rozkladu virové RNA po replikaci, a virus ji zřejmě využívá k tomu, aby se vyhnul časnému rozpoznání hostitelskými buňkami, zejména makrofágy.

Obecně lze říci, že všechny tyto proteiny mají alespoň určitý potenciál stát se cíli pro design nových léčiv, a to díky své katalytické funkci a často také dobře definovanému místu vázajícímu substrát pro danou reakci (přestože například nsp15 není v mnoha buňkách pro virovou replikaci nezbytný). Další nestrukturní proteiny hrají většinou podpůrnou a aktivační roli. Například koronavirová RdRp pro svou funkci potřebuje řadu podpůrných proteinů, které výrazným způsobem zvyšují její aktivitu, jedná se o proteiny nsp7-9. Nsp10 je pak důležitým aktivačním kofaktorem pro nsp14 a 16. Přerušení protein-proteinových interakcí mezi těmito proteiny může proto také vést k pozastavení replikace těchto virů. Je samozřejmě také možné cílit na strukturní proteiny SARS-CoV-2, které jsou kódovány poslední třetinou virové RNA. Těmto proteinům se ale tento text podrobněji nevěnuje.

Lze předpokládat, že hlavními proteiny, na které se bude zaměřovat pozornost medicinálních chemiků v blízké budoucnosti, budou zejména RdRp, obě proteázy a virová helikáza. Vývoj látek inhibujících funkce nsp14-16 bude zřejmě spíše okrajový.

Pojďme se proto podívat na látky, eventuálně typy látek, které by do budoucna mohly hrát důležitou roli v terapii SARS-CoV-2.

Remdesivir a další nukleosidová analoga

Nyní vidíte 34 % článku. Co dál:

Jsem předplatitel, mám plný přístup
Jsem návštěvník
Chci si přečíst celé číslo
Předplatným pomůžete zajistit budoucnost Vesmíru. Více o předplatném
TÉMA MĚSÍCE: Léky pro budoucnost
OBORY A KLÍČOVÁ SLOVA: Medicína, Chemie, Covid-19

O autorovi

Radim Nencka

Radim Nencka, Ph.D., (*1978) vystudoval farmacii na Farmaceutické fakultě UK v Hradci Králové, doktorát z organické chemie získal na Přírodovědecké fakultě UK (pod vedením Dr. Huberta Hřebabeckého z ÚOCHB). Jako postdok působil v  laboratoři medicinální chemie univerzity v belgickém Gentu. V ÚOCHB vede výzkumnou skupinu Design léčiv a medicinální chemie (viz také Vesmír 97, 714, 2018/12.)
Nencka Radim

Další články k tématu

Chcete inkoustovou, laserovou, nebo farmaceutickou?

V nedávné době se 3D tisk objevoval v médiích především v souvislosti s výrobou ochranných pomůcek proti koronaviru. Nejedná se však v žádném...

Zrychlené schvalování lékůuzamčeno

Má-li se chemická látka stát lékem proti nemoci, musí být oficiálně schválena k léčbě státním úřadem. V USA je to Food and Drug Administration...

Novinky v léčbě migrényuzamčeno

Americký úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) v poslední době schválil tři nové léky ulevující pacientům trpícím migrénou. Různými mechanismy...

CRISPR léčíuzamčeno

Nový nástroj genového inženýrství si razí cestu na kliniky. Měl by pomoci nejen při léčbě dědičných chorob, ale i při nádorových onemocněních nebo...

Doporučujeme

Paradoxy infekce způsobené SARS-CoV-2

Paradoxy infekce způsobené SARS-CoV-2

Jiří Beneš, Ladislav Machala  |  1. 6. 2020
Přestože řada otázek čeká na vysvětlení, vědci rychle skládají obraz infekce novým virem.
O líných algoritmech, logice a hledání cest pro roboty

O líných algoritmech, logice a hledání cest pro roboty uzamčeno

Pavel Surynek  |  1. 6. 2020
Jak přimět desetiletí propracovávané všemožné triky pracovat na hledání optimální cesty pro mobilní roboty k dosažení cíle a chytře odřezávat...
Potíže s hrochy

Potíže s hrochy uzamčeno

Pavel Hošek  |  1. 6. 2020
Hroši, ač tvorové obojživelní, údajně neumějí plavat. Opravdu neumějí? A pokud ne, jak mohli v minulosti proniknout na rozmanité ostrovy, na nichž...

Předplatným pomůžete zajistit budoucnost Vesmíru

Tištěná i elektronická
verze časopisu
Digitální archiv
od roku 1994
Speciální nabídka
pro školy a studenty

 

Objednat předplatné