Paradoxy infekce způsobené SARS-CoV-2

Přestože řada otázek čeká na vysvětlení, vědci rychle skládají obraz infekce novým virem.

Celé lidstvo již několik měsíců sužuje nový respirační virus, který prokázal schopnost nekontrolovatelného šíření v lidské populaci. Většina onemocnění probíhá mírně, ale je zřejmé, že virová infekce dokáže také hromadně zabíjet. Sdělovací prostředky chrlí aktuální zprávy o průběhu pandemie a vědci celého světa napínají síly k boji s nákazou, kterou si reportéři zvykli označovat za „zákeřného nepřítele“. Média nás seznamují i s četnými stanovisky různých odborníků, pozoruhodné však je, jak moc se tyto expertní názory navzájem liší. Je zřejmé, že navzdory všemu úsilí stále ještě nerozumíme podstatě nemoci. Proč se virus chová tak nepředvídatelně? Domníváme se, že vysvětlení je možné hledat v patogenezi nemoci.

Patogenita viru pro lidské buňky

Koronaviry obecně napadají epiteliální buňky, jinými slovy působí infekci sliznic. Ty, které napadají člověka, postihují především dýchací cesty. U kopytníků a hlodavců jsou rozšířeny jiné druhy koronavirů, jež vyvolávají střevní onemocnění.

Patogeneze SARS-CoV-2 byla díky analogiím s dřívější epidemií SARS popsána poměrně přesně. Virus je po vniknutí do lidského organismu aktivován serinovou proteázou TMPRSS2 a současně se váže na enzymy ACE2 (angiotensin-converting enzyme 2), které jsou přítomné na povrchu buněk v dýchacích cestách, plicích, ledvinách, tenkém střevě i dalších orgánech, v nichž řídí úroveň lokálního prokrvení tkání podle místních podmínek. Prostřednictvím ACE2 virus vstoupí do buňky, přeprogramuje její metabolismus a začne se v ní množit.

V literatuře existují zmínky o tom, že virus může napadnout i makrofágy a T-lymfocyty čili tytéž buňky, v nichž se množí HIV nebo virus spalniček. Tím je možné vysvětlit snížené množství lymfocytů v krvi a výrazný pokles imunity pozorovaný u pacientů s těžkým průběhem covid-19, viz níže. Makrofágy ani lymfocyty však pravděpodobně nejsou cílovými buňkami viru, což lze odvodit z patogeneze této slizniční infekce i z absence receptorů pro virus na povrchu lymfoidních buněk.

Průběh onemocnění

Podle klinických projevů a podle orgánů, které jsou infekcí nejvíce zasaženy, je možné rozlišit tři základní formy nemoci.

a) Zánět nosohltanu je nejčastější formou infekce, která vzniká u zdravých osob, jež byly vystaveny relativně malému množství viru. Je možné si představit, že v těchto případech se vdechnuté viriony vychytají již na úrovni horních dýchacích cest. Replikace viru v této oblasti vyvolá tvorbu α-interferonu, aktivaci NK-buněk (natural killer cells) a případně i dalších nespecifických antivirových mechanismů, což stačí pro krátkodobou ochranu dolních dýchacích cest a plic. Specifická imunita nemusí být angažována vůbec nebo se omezí na tvorbu slizničních protilátek (IgA).

Infekce proběhne buď bezpříznakově, nebo s minimálními klinickými projevy, nerozeznatelnými od banálního nachlazení (common cold). Z příznaků charakteristických pro tento typ onemocnění lze jmenovat mírně zvýšenou teplotu, rýmu, pocit ucpaného nosu, zaujatost hlavy,¹⁾ poruchy čichu (anosmii) a rovněž poruchy chuti (dysgeusii).

Infekce tohoto typu se šíří především kontaktním způsobem, prostřednictvím kontaminovaných předmětů (kapesníky) a rukou. Při užším styku je samozřejmě významný i přenos slinami. K šíření vzdušnou cestou dochází vzácněji, zejména při kýchnutí, ale také při křiku či zpěvu nebo u lidí, kteří mají tendenci při řeči prskat.

b) Infekce dolních cest dýchacích a plic se rozvíjí při expozici větší infekční dávce. Tehdy proniknou viry do dolních cest dýchacích, případně až do plic, a vyvolají tracheobronchitidu nebo dokonce intersticiální pneumonii. Tento průběh infekce může být způsoben nejen vyšší infekční dávkou, ale také nižší odolností respirační sliznice. Z faktorů, které se na tomto vývoji mohou podílet, lze jmenovat nejen klasické případy poškození epitelu (atrofie sliznice při dlouhodobém inhalačním podávání kortikosteroidů, koinfekce jiným virem) nebo defekty imunity, ale i poměrně nenápadné a krátkodobé stavy, jako je dehydratace, pobyt v prašném suchém prostředí, působení respiračních alergenů (pylová alergie) nebo stres.

Infekce dolních dýchacích cest a plic mají závažnější průběh než infekce nosohltanu. Hlavními příznaky jsou horečka, která pacienta oslabuje a vysiluje, dále kašel, jenž bývá suchý, bez vykašlávání hlenů, a v těžších stavech též dušnost, která se zprvu objevuje při námaze, ale brzy se stává trvalou. Často teprve tyto projevy přinutí nemocného člověka, aby vyhledal lékaře. U starších osob se jako první příznak nemoci nezřídka objeví porucha vědomí nebo změna chování.

Závažnost nemoci závisí na míře plicního postižení. V akutním stavu je možné velikost plicního postižení zjistit jednak rozsahem rtg nálezu (obr. 1), jednak měřením oxygenace krve; jednoduché čidlo připojené zevně na prst nebo na ušní boltec dokáže sledovat, zda je krev v kapilárách dobře prokysličena. Při nedostatečném sycení se pacientovi podává kyslík maskou nebo nosními brýlemi. Jestliže to nestačí, mluvíme o těžkém průběhu nemoci covid-19. Pak je nutné pacienta přesunout na oddělení intenzivní péče a zahájit neinvazivní nebo invazivní ventilaci, případně ho napojit na přístroj zajišťující mimoplicní výměnu plynů (ECMO, extracorporal membrane oxygenation). Nebezpečnost plicního zánětu tím však není vyčerpána. Po odeznění akutní fáze může dlouhodobě přetrvávat zvýšená dráždivost průdušek, která vede k záchvatům dušnosti a kašle. Vzácně může nastat i nevratná vazivová přestavba plic (fibróza), omezující dýchání tím, že brání rozpínání plic při vdechu.

Snímky plic provedené různými technikami u téhož pacienta s těžkým průběhem nemoci covid-19. Na prvém obrázku (vlevo) je klasický Rtg snímek hrudníku, kde je oboustranně v dolních polích plicních lehce snížená transparence a zvýšená bronchovaskulární kresba – poměrně mírný rozsah tohoto nálezu dostatečně nekoresponduje se závažností respirační insuficience. Druhý snímek (vpravo) získaný počítačovou tomografií (CT) ukazuje neostře ohraničené okrsky tzv. „opacit mléčného skla“ a „crazy paving“, které jsou typické pro plicní postižení při nemoci covid-19. Tento nález lépe osvětluje těžký průběh onemocnění.Zapůjčila Radiodiagnostická klinika Nemocnice Na Bulovce.

Infekce dolních cest dýchacích a plic jsou mnohem nakažlivější než infekce nosohltanu, protože při kašli nebo kýchání se do okolí nemocného uvolňuje velké množství infekčního aerosolu. Šíření aerosolem znamená nejen schopnost nakazit lidi v sousedství bezkontaktním způsobem, ale současně je obvykle spojeno s přenosem větší infekční dávky. Infekce předávaná tímto způsobem má tedy tendenci se v populaci šířit se stále silnějšími projevy, zejména když přenos probíhá v uzavřeném prostoru se stálou teplotou a přiměřenou vlhkostí, což usnadňuje přežívání viru v aerosolu.

c) Infekce vyvolávající multiorgánové postižení představují nejtěžší formu nemoci. Jsou pravděpodobně spojeny s poruchou alveolokapilární bariéry, takže virus pronikne do krevního řečiště. Tato komplikace nastává zpravidla až po několika dnech trvání pneumonie nebo dokonce již při jejím odeznívání.

Přítomnost koronaviru v krevním řečišti je vždy životu nebezpečná, protože v cévách je koncentrace receptorů ACE2 vysoká, a virus má tedy možnost se velmi masivně pomnožit a poškodit výstelku cév (endotel). Projevy nemoci jsou v tomto případě velmi podobné projevům sepse: kromě horečky a pneumonie dochází k postižení jater, ledvin a dalších orgánů, k poklesu trombocytů a případně k difuzní poruše srážení krve (DIC, disseminated intravascular coagulation).

Postižení endotelu je automaticky provázeno aktivací imunitního systému a masivní produkcí prozánětlivých cytokinů, což představuje velmi nebezpečný stav. Proti tomu se rozvíjí kompenzační reakce (CARS, compensatory anti-inflammatory response syndrome). Výsledkem těchto dějů často bývá selhání imunity, které se projeví neschopností zvládnout jakoukoli následnou infekci, například sekundární bakteriální respirační infekci nebo infekci močových cest.

Kteří lidé jsou touto formou infekce ohroženi nejvíce? Rozhodně ne jen senioři. Riziko přestupu viru z plic do krevního řečiště je zvýšeno u nemocných s chronickou obstrukční plicní chorobou (CHOPN), hypertenzní chorobou, diabetem i jinými nemocemi postihujícími plicní sklípky nebo plicní kapiláry. Schopnost zvládnout toto kritické období závisí – stejně jako u sepse – na funkčním stavu srdce, plic a dalších orgánů udržujících vnitřní prostředí organismu.

Odborníci mohou shledávat útěchu v tom, že ani pro viry není tato forma infekce žádoucí, protože z krevního řečiště virus nemůže napadnout další hostitele. Proto trvá naděje, že tato forma nemoci bude vždy výjimečná a virus se na ni navzdory své proměnlivosti nezadaptuje.

Popsané tři formy nemoci covid-19 je možné chápat i jako její tři fáze nebo tři stadia. Běžně se stává, že před vznikem pneumonie má pacient několik dní nespecifické respirační příznaky odpovídající běžné viróze. Podobně je možné pozorovat, že u některých nemocných s koronavirovým zápalem plic se náhle začne celkový stav horšit a nemoc přejde do kritického stadia. Proto se někdy hovoří o dvoufázovém průběhu infekce; stav se totiž nezhorší plynule, ale náhle, v souvislosti s tím, jak se virus rozšíří do dalšího kompartmentu.

Důsledky a souvislosti načrtnuté patogeneze koronavirových infekcí

Především je namístě zdůraznit, že koronaviry vyvolávají za normálních okolností slizniční infekce a do krevního řečiště nepronikají. To je velký rozdíl proti jiným závažným virovým infekcím, jako jsou pravé i plané neštovice, spalničky, klíšťová meningoencefalitida, virové hepatitidy, onemocnění HIV, virové hemoragické horečky (Lassa, Ebola) a další. Tento rozdíl má zásadní důsledky i pro diagnostiku covid-19.

Virus SARS-CoV-2 se chová atypicky ještě v dalším ohledu, a sice tím, že vyvolává různé klinické formy, které se navzájem odlišují nejen závažností, ale i epidemiologickými charakteristikami. Podobné vlastnosti je možné pozorovat i u jiných infekcí, které nejsou adaptovány na lidský organismus (legionelóza versus pontiacká horečka; bubonický versus plicní mor; listeriová enterokolitida versus meningitida; zuřivá versus tichá forma vztekliny apod.). Adaptované, tj. klasické patogeny totiž zpravidla dokážou modifikovat nebo přímo vyřadit standardní imunitní reakce a pak se mohou aspoň po jistou dobu celkem nerušeně množit. Ve výsledku je tedy klinický obraz jimi vyvolané nemoci v podstatě uniformní, bez ohledu na infekční dávku i na místo vstupu infekce do těla.

Důsledkem neukotveného chování SARS-CoV-2 je skutečnost, že koronavirové infekce mohou probíhat mírně, v zásadě neodlišitelně od jakékoli banální virózy, ale za určitých okolností se mohou přesmyknout do závažné nemoci, která pacienta ohrožuje na životě. Zdá se, že klíčovým faktorem, který rozhoduje o průběhu nemoci covid-19, je velikost expozice, respektive velikost infekční dávky. Epidemie probíhala katastroficky v lokalitách s velkým nahloučením obyvatel – to platí pro čínskou provincii Wu-chan, stejně jako pro průmyslové zóny v severní Itálii, pro Londýn nebo New York. Na těchto příkladech je patrné, že explozivně probíhající epidemie přednostně postihovala vysoce zalidněné regiony, a nikoli celé státy. Jižní Itálie byla epidemií zasažena jen málo a podobně i centrální státy USA. Statistiky popisující výskyt nemoci covid-19 v rozlehlých a nestejnoměrně obydlených zemích proto nemohou poskytnout představu o reálných poměrech v ohniscích nákazy.

V některých lokalitách se jako další přídatný faktor uplatňoval pobyt ve špatně větraných veřejných prostorech (sportovních halách, nákupních střediscích, metru apod.) nebo hromadná účast na sportovních, kulturních či společenských akcích.

O tom, že velikost akvírované infekční dávky má větší význam než výchozí zdravotní stav exponovaného jedince, svědčí i vysoký podíl závažných forem covid-19 u zdravotníků v Číně, Itálii i v dalších zemích. Tito zdravotníci byli primárně zdraví, ale jejich expozice (nikoli jednorázová, ale trvající řadu dní) přesáhla kapacitu jejich imunitního systému. V Číně a v Itálii byli zdravotníci často postiženi i proto, že nebezpečí plynoucí z vysokých dávek viru bylo zpočátku podceňováno a nepoužívaly se spolehlivé ochranné pomůcky.

Hlavním rizikem covid-19 je rychlé šíření infekce v populaci nejprve v podobě mírného onemocnění, které nevyvolává pozornost. Dříve či později však začnou nastávat situace, kdy vysoká lokální koncentrace viru způsobí u některých lidí těžké formy onemocnění. Takto postižení jedinci potřebují ošetřování a to je příležitost pro další šíření nemoci, nyní již v závažné formě. Nahromadění pacientů, jejichž stav vyžaduje intenzivní péči, způsobí kolaps zdravotnického systému a to je počátek krize. Jediným řešením této roztáčející se spirály je časné a rázné zavedení restriktivních opatření, která maximálně omezí mezilidské kontakty, a tím zastaví průběh epidemie. V České republice, stejně jako na Slovensku, v Polsku, Maďarsku, Portugalsku a Finsku se takto podařilo dostat infekci pod kontrolu.

Do jaké míry se to přijatými karanténními opatřeními opravdu podařilo, ukáže teprve čas, protože předvídat další vývoj pandemie v delším časovém úseku je velmi obtížné.

Viz rovněž články Současné možnosti léčby nemoci covid-19 a Terapie nemoci covid-19 z pohledu medicinálního chemika.