i

Aktuální číslo:

2020/6

Téma měsíce:

Léky pro budoucnost

Chcete inkoustovou, laserovou, nebo farmaceutickou?

3D tisk léků na míru
 |  1. 6. 2020
 |  Vesmír 99, 336, 2020/6

V nedávné době se 3D tisk objevoval v médiích především v souvislosti s výrobou ochranných pomůcek proti koronaviru. Nejedná se však v žádném případě o jeho „15 minut slávy“ – kromě automobilového, leteckého či lékařského průmyslu se nyní jeho využití rozšiřuje i do farmacie. Co v této oblasti může nabídnout? V čem předčí současné technologie? A může se stát, že jednoho dne přijdete do lékárny, předáte své zdravotní záznamy přístroji a ten vám na počkání vytiskne sadu tablet upravených přesně pro vaše potřeby?

Ačkoli si to mnozí z nás neuvědomují, pro spoustu lidí je braní léků běžnou součástí každodenní rutiny. I kdybychom nezahrnovali léky volně prodejné, podle posledního celoevropského průzkumu (2014) v Česku máme v rámci Evropy největší podíl seniorů, kteří užívají léky na předpis (okolo 93 %).1) U mnohých se jedná i o tři a více léčiv naráz. Lékař, který léky předepisuje, zohlední věk, stav, hmotnost pacienta a další parametry, podle kterých určí optimální dávkování léku. Má však na výběr pouze z konkrétních tablet o přesně daných dávkách a rychlostech rozpouštění v těle. Musí je tedy dávkovat tak, aby se celkové množství léčiva správně rozložilo v čase, tedy aby jeho koncentrace v těle pacienta byla dost vysoká na to, aby lék účinkoval, a zároveň nepřesáhla mez toxicity.

Bohužel typická situace pro některé seniory pak vypadá nějak takto: v pondělí půl tablety léku 1, v úterý nic, ve středu půl, čtvrtek nic, v pátek celou tabletu. Do toho je lék 2, který vypadá skoro stejně, ale má úplně jiné dávkování, lék 3 také, ale navíc se musí na rozdíl od ostatních brát jen po jídle. To by se ještě dalo zvládnout s malým rizikem chyby, například s pomocí pořadačů a budíků, nicméně po určité době užívání (může se jednat i o týdny) provede lékař další prohlídku a dávkování či množství používaných léků upraví, a to i s ohledem na jejich pozorovanou účinnost, ať už byly ve skutečnosti brány přesně podle onoho měnícího se návodu, či ne (v případě, že si toho není plně vědom ani sám pacient). Výsledkem je, že efektivita celkové léčby může být kvůli pár chybám znatelně snížena, v horším případě se mohou projevit výraznější vedlejší účinky.

V posledních letech se navíc ve farmacii čím dál výrazněji objevuje názor, že je možné dosáhnout zvýšení efektivity podávaných lékových přípravků a omezit vedlejší účinky, a to u pacientů všech věkových kategorií, pomocí tzv. personalizované medicíny. Vezmou se v úvahu individuální faktory každého konkrétního pacienta (včetně genetických) a na jejich základě se stanoví optimální léčba. Díky pokrokům v diagnostice a výzkumu lidského genomu je navíc možné předpovědět efektivitu některých léčiv u konkrétních pacientů.

Cílem by tedy bylo podat každému pacientovi pro něj optimalizovanou dávku vybraných léčiv během přesně vyměřené doby. Tady však personalizovaná medicína naráží na problém – nejčastější forma podání léčiva, tedy tableta (ve které je léčivo smícháno s pomocnými látkami), je vyráběna sérií procesů jako granulace, sušení, lisování apod. Tyto procesy jsou vhodné pouze pro velkoobjemovou výrobu – dokážou vyprodukovat tisíce balení tablet za den. Všechny takto vyrobené tablety však mají stejnou rychlost rozpouštění v těle a stejný obsah léčiva (maximálně se někdy vyrábí dvě či tři varianty obsahu). Ve výsledku by to tedy vedlo k ještě větším problémům a zmatkům s dávkováním. Aby mohla personalizovaná medicína v budoucnu fungovat (až se například zlevní individuální vyšetření genomu), bude potřeba výrobní proces změnit. Objevuje se tedy prostor pro nové technologie. Právě 3D tisk se pro tento účel zdá být velmi slibnou metodou, díky své flexibilitě a možnosti nastavit parametry každé vytištěné tablety zvlášť.

V jaké fázi je tedy dnes vývoj 3D tisku ve farmacii? Čeká nás v příštích deseti letech tiskárna v každé větší lékárně a individuální tablety pro každého nemocného zvlášť? Je možné, že tisk jednou nahradí dosavadní konvenční metody výroby tablet? Pro odpovědi na tyto otázky je potřeba podívat se na historii a principy 3D tisku a znát jeho možnosti, ale i omezení v oblasti farmaceutického vývoje.

Princip 3D tisku

Všechny technologie 3D tisku využívané v různých průmyslových odvětvích mají společný hlavní princip, který se využívá už od osmdesátých let 20. století. Tištěný objekt je vytvářen z příslušného materiálu (ať už z plastu, kovu, či směsi léčiva a pomocných látek) po vrstvách, přičemž tvar a struktura objektu jsou určeny počítačovým nákresem, který dodá uživatel tiskárny spolu s dalšími pokyny (např. požadovanou výškou jednotlivých vrstev, vnitřní výplní objektu, rychlostí tisku apod.). Software tiskárny tento nákres s pokyny transformuje do textového souboru, skládajícího se ze série příkazů, například: „pohni tiskovou hlavou o 30 mm doprava po ose X a přitom z ní vytlač (vytiskni) 20 mm3 materiálu rychlostí 1200 mm/min“. (V programovacím jazyku gcode, který využívá většina tiskáren, by se tento příkaz zapsal zhruba jako G1 X30 E20 F1200.) U jiných typů tiskáren to může být například „pohni laserem o 20 mm doprava a poté přidej další vrstvu prášku“. Samotný tisk spočívá pouze v provedení těchto příkazů tiskárnou.

Historie budoucnosti

3D tisk není tak novou technologií, jak by se ze zpráv v médiích mohlo zdát. První patent byl podán již v roce 1984, konkrétně na metodu stereolitografie. Zpočátku se však 3D tisk potýkal s nižší spolehlivostí, horší reprodukovatelností jednotlivých tisků a vysokou cenou zařízení i materiálu. Jedná se o běžný vývoj nových technologií, podívejme se například na historii obyčejných kopírek – první fotokopie byla vytvořena již v roce 1938, technika výroby byla patentována o čtyři roky později, ale teprve po dlouholetém výzkumu byla v roce 1959 vyvinuta první spolehlivá a komerčně úspěšná fotokopírka (Xerox 914).

Dnes už existuje mnoho typů 3D tiskáren a některé z nich jsou cenově dostupné i pro běžné uživatele. Ačkoli se úspěšně používají v mnoha odvětvích, farmacie byla vždy v implementaci nových technik svázána velkým množstvím regulací a požadavků na metody i produkty. V roce 2015 však došlo ke zlomu: americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (Food and Drug Administration) schválil první 3D-tištěnou tabletu pro komerční distribuci. Jednalo se o tablety Spritam (používané k léčbě epileptických záchvatů) vyrobené novou tiskovou technologií, která spočívá v nanášení práškového materiálu (směsi léčiva a pomocných látek) vrstvu po vrstvě a jeho spojování pomocí kapalného pojiva.

Na podobném principu funguje i přibližně stejně stará tisková technologie multi-jet fusion, která se v nedávné době hojně objevovala ve zprávách – vědci z ČVUT, Technické univerzity v Liberci a později i výzkumníci ze Škoda Auto ji využívali k tisku respirátorů. Zatímco však pojivo u multi-jet fusion zajišťuje stabilitu a hladký povrch objektu, u tablet Spritam naopak jiný typ pojiva způsobuje, že se při kontaktu s vodou rozpustí zhruba do deseti sekund, což je donedávna nevídaná rychlost. Obsažené léčivo se uvolní velmi rychle a je schopné výrazně snížit intenzitu epileptického záchvatu.

Díky tomuto úspěchu se najednou začalo 3D tiskem ve farmacii zabývat mnoho vědeckých skupin, ročně začalo vycházet řádově více vědeckých publikací na toto téma a objevily se první patenty. Konkrétní metoda, kterou byly vyrobeny tablety Spritam, sice umožňuje jejich okamžité rozpouštění, ale je komerčně nedostupná a nenabízí výhody jiných tiskových metod jako flexibilitu složení a možnost úpravy vlastností tablet. Proto se předmětem výzkumu staly další metody 3D tisku.

Rozmanitost technologií

Největší počet publikací se zabývá metodou FDM (fused deposition modeling), tedy depozicí taveného vlákna. Její princip spočívá v tom, že v pohybující se tiskové hlavě se taví vlákno z plastového materiálu, které je postupně vytlačováno na zahřátou podložku a vytváří tak tištěný objekt. Stojí za zmínku, že v této metodě je Česko jedním z lídrů, a to zejména díky Josefu Průšovi a jeho firmě Průša Research, která opakovaně získává ocenění „nejlepší tiskárna roku“, a v nedávné době o ní bylo hodně slyšet v souvislosti s tiskem držáků na ochranné štíty2) – zdravotníkům jich firma dodala okolo 100 tisíc, podobným počtem přispěla komunita českých amatérských tiskařů.

Vlákna, která FDM tiskárny využívají jako vstupní surovinu, se běžně vytvářejí metodou hot-melt extruze – tu si lze představit jako mlýnek na maso s vnitřním ohřevem. Výhodou je, že hot-melt extruze už je schválena pro použití ve farmacii – dokáže smíchat léčivo s jedlými polymery v práškové formě, čehož se využívá pro výrobu některých lékových přípravků. Může však také z této směsi vytvořit pevné vlákno pro potřeby FDM tiskáren.

Možnosti, které FDM tisk ve farmacii nabízí, byly demonstrovány v mnoha publikacích – lze tímto způsobem například vytvořit tablety obsahující více léčiv o různém obsahu a různé rychlosti uvolňování v těle (pomocí více tiskových hlav). Díky matematickému modelování lze předpovědět, jakou má mít tableta strukturu, aby svými vlastnostmi vyhovovala potřebám konkrétního pacienta. Mezi hlavní nevýhody této metody však patří obecně nižší rychlost rozpouštění a je také nutné dosáhnout optimálních mechanických vlastností vyráběných vláken (v opačném případě nejsou tisknutelná).

Mezi další tiskové metody, které se objevují ve farmaceutických publikacích z posledních let, patří i již zmíněná stereolitografie, používaná například pro tisk integrovaných obvodů. K tisku u ní dochází vytvrzováním kapalného fotopolymeru pomocí UV záření, které vyvolá chemickou reakci (tou může být například „zesíťování“, tedy vzájemné propojení jednotlivých řetězců polymeru). Lze použít biokompatibilní fotopolymer a léčivo v něm předem rozpustit, což umožňuje rychlou výrobu tablet s vyhovujícími vlastnostmi, nicméně interakce UV záření s léčivy dosud nebyla plně prozkoumána a schválení této metody pro farmaceutické potřeby v blízké budoucnosti není příliš pravděpodobné.

Jednou z nejvyužívanějších metod 3D tisku je SLS (selective light sintering), tedy spékání (tavení) práškových materiálů pomocí laseru. Tato metoda je známa hlavně díky automobilovému a leteckému průmyslu, kde se využívá pro výrobu vnitřních součástek a náhradních či testovacích dílů, v minulých letech také díky tisku protéz (umělých končetin i částí kloubů). Použitým práškem však nemusí být jen slitiny kovů jako v těchto případech, může se jednat opět o směsi léčiv a pomocných biokompatibilních polymerů. SLS má z hlediska farmacie výhodu v tom, že ji lze použít téměř pro jakékoli léčivo – stačí, když přežije teplotu laseru a rozpustí se v roztaveném polymeru. Technologie je tedy univerzální a rychlá, ačkoli nenabízí tolik možností jako FDM a její nevýhodou jsou drobné ztráty materiálu během výroby.

Za zmínku stojí ještě například využití 3D tisku aplikací metody ink-jet, s jejímž principem se setkáváme u běžných inkoustových tiskáren – tištěný materiál (např. inkoust) je kontrolovaně sprejován ve formě mikroskopických kapiček na požadované místo. Pokud tedy jako materiál použijeme tuhý gel či viskózní směs s rozpuštěným léčivem, je možné po vrstvách vytvořit stabilní, dobře rozpustné tablety s kontrolovanou porozitou. V literatuře jsou popsány například tablety s léčivem tištěným ve směsi s biokompatibilním včelím voskem. Nevýhodou procesu je časová náročnost přípravy směsi i samotného tisku.

Tisk je (výhledově) zisk

Podle množství a obsahu publikací a patentů se zdá, že vyhlídky 3D tisku ve výrobě lékových forem jsou velmi nadějné. Jak však již bylo naznačeno, jeho výhody se projeví v případech, kdy potřebujeme, aby se produkované tablety lišily vlastnostmi, aby odpovídaly potřebám konkrétních pacientů. Nedá se předpokládat, že by tisk v blízké budoucnosti rychlostí překonal konvenční metody výroby a nahradil je například ve výrobě paralenu a jiných volně dostupných léčiv, u kterých na dávce a rychlosti uvolňování léčiva tak výrazně nezáleží. Je to podobné jako se zmíněnými ochrannými štíty. Jak sám Josef Průša zdůraznil, využití 3D tisku pro jejich výrobu je pouze přechodné řešení, které umožnilo rychle reagovat na jejich nedostatek. Štíty mají jeden univerzální tvar, není tedy třeba flexibility 3D tisku, a existují jiné metody výroby, které 3D tisk zatím překonávají vyšší rychlostí i nižší cenou (např. vstřikolis).

Další překážkou je prozatím striktní regulace ve farmaceutickém průmyslu. Na přednáškách na toto téma se objevují podobné otázky jako u problematiky chytrých automobilů: když auto někoho přejede, může za to výrobce? Programátor? Provozovatel auta? Obdobně je potřeba, aby legislativa byla připravena například na situaci, kdy tiskárna vytiskne špatný lék. Ačkoli zatím žádná další tištěná tableta schválena nebyla, mnohé z velkých farmaceutických firem i sám americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv již založily laboratoře zaměřené na výzkum 3D tisku ve farmacii a ve Spojených státech byly vydány oficiální pokyny určující, která kritéria by měly tištěné výrobky splňovat.

Dá se tedy předpokládat, že tato technologie má ve farmacii budoucnost, obzvlášť v některých oblastech výroby lékových forem, a že o ní v následujících dekádách ještě mnohé uslyšíme. Do té doby můžeme našim prarodičům aspoň vytisknout lepší pořadače na léky.

Literatura

Alyass A. et al.: From big data analysis to personalized medicine for all: challenges and opportunities. BMC Medical Genomics 8, 33, 2015, DOI: 10.1186/s12920-015-0108-y.

Essyrose M. et al.: 3D Printing of Pharmaceuticals and Drug Delivery Devices. Pharmaceutics 12, 266, 2020/3, DOI: 10.3390/pharmaceutics12030266.

Novák M. et al.: Virtual Prototyping and Parametric Design of 3D-Printed Tablets Based on the Solution of Inverse Problem. AAPS PharmSciTech. 19, 2018/8, DOI: 10.1208/s12249-018-1176-z.

Agrawal A., Gupta A. K.: 3D Printing Technology in Pharmaceuticals and Biomedical: A Review. JDDT 9, 2019/2-A.

Ke stažení

TÉMA MĚSÍCE: Léky pro budoucnost
OBORY A KLÍČOVÁ SLOVA: Technické vědy, Farmakologie

O autorovi

Matěj Novák

Ing. Matěj Novák (*1992) vystudoval chemické inženýrství na Vysoké škole chemicko-technologické. V Laboratoři chemické robotiky prof. Františka Štěpánka nyní provádí výzkum v rámci své doktorské práce, zaměřené na nově vznikající oblast využití 3D tisku ve farmacii. Na tomto tématu také spolupracuje se společností Zentiva, k. s. Jako reprezentant studentů působí v radě výzkumné platformy The Parc, zprostředkovávající spolupráci farmaceuticky a chemicky orientovaných vysokých škol a firem.
Novák Matěj

Další články k tématu

Zrychlené schvalování lékůuzamčeno

Má-li se chemická látka stát lékem proti nemoci, musí být oficiálně schválena k léčbě státním úřadem. V USA je to Food and Drug Administration...

Novinky v léčbě migrényuzamčeno

Americký úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) v poslední době schválil tři nové léky ulevující pacientům trpícím migrénou. Různými mechanismy...

CRISPR léčíuzamčeno

Nový nástroj genového inženýrství si razí cestu na kliniky. Měl by pomoci nejen při léčbě dědičných chorob, ale i při nádorových onemocněních nebo...

Terapie nemoci covid-19 z pohledu medicinálního chemikauzamčeno

Média jsou v poslední době plná zpráv o látkách, které by nám mohly pomoci v boji s onemocněním covid-19. Zpravidla se o nich píše jako o „lécích...

Doporučujeme

Paradoxy infekce způsobené SARS-CoV-2

Paradoxy infekce způsobené SARS-CoV-2

Jiří Beneš, Ladislav Machala  |  1. 6. 2020
Přestože řada otázek čeká na vysvětlení, vědci rychle skládají obraz infekce novým virem.
O líných algoritmech, logice a hledání cest pro roboty

O líných algoritmech, logice a hledání cest pro roboty uzamčeno

Pavel Surynek  |  1. 6. 2020
Jak přimět desetiletí propracovávané všemožné triky pracovat na hledání optimální cesty pro mobilní roboty k dosažení cíle a chytře odřezávat...
Potíže s hrochy

Potíže s hrochy uzamčeno

Pavel Hošek  |  1. 6. 2020
Hroši, ač tvorové obojživelní, údajně neumějí plavat. Opravdu neumějí? A pokud ne, jak mohli v minulosti proniknout na rozmanité ostrovy, na nichž...

Předplatným pomůžete zajistit budoucnost Vesmíru

Tištěná i elektronická
verze časopisu
Digitální archiv
od roku 1994
Speciální nabídka
pro školy a studenty

 

Objednat předplatné