O kolečko víc

Vnitřní hodiny zdravých jedinců fungují trochu jako základní operační systém řídící náš hardware. Koordinují rozličné životní programy tak, aby byly vyladěné pro život na naší planetě. Z pohledu živého tvora jsou jedněmi z mála stabilních jistot periodické změny ve vnějším prostředí způsobené rotací Země kolem vlastní osy a kolem Slunce. Ale někdy se porouchají.

Velmi výrazným periodicky se opakujícím jevem je střídání světlé a tmavé fáze dne. Právě světlo slouží jako pravidelný signál udávající centrálním hodinám neboli suprachiasmatickým jádrům v hypotalamu informaci o vnějším čase.

Suprachiasmatická jádra (párová hypotalamická jádra uložená nad křížením očních nervů) tuto informaci předávají dále periferním hodinám, které se nacházejí v buňkách téměř všech ostatních tělesných tkání. Protože jsou periferní hodiny seřiditelné i mnoha lokálními vlivy, například stavem metabolismu při nesprávně načasovaném příjmu potravy během noci, je důležité, aby byly fáze centrálních a periferních hodin vzájemně vyladěné.

Tento vzájemný soulad jednotlivých ozubených koleček hodinového mechanismu je podstatou správné funkce celého systému. U zdravého jedince vykazuje přibližně desetina genomu pravidelný rytmus v transkripci. Tyto geny kódují obrovské množství proteinů důležitých pro metabolismus, tvorbu hormonů, ale i pro regulaci chování.

Například kortizol, hlavní hormon stresové reakce, má vzestup své hladiny nastavený na dobu před probouzením, kdy mobilizuje metabolismus a zvyšuje pohotovost organismu. V noci však musí být jeho hladina nízká, jinak narušuje spánek.

Pokud však soukolí vnitřních hodin nefunguje, rytmus kortizolu je narušený a jeho hladina může v nevhodnou dobu vzrůstat bez vnějšího zapříčinění. U pacientů s depresivními a úzkostnými poruchami může být hladina kortizolu vlivem přehnané aktivace hypotalamo-hypofyzární osy zvýšena téměř kontinuálně.

Celková amplituda cirkadiánního rytmu je ve srovnání se zdravými jedinci naopak snížená. Není však prokázáno, že zvýšené hladiny kortizolu u depresí jsou přímo důsledkem nefunkčních hodin. Jednou z hypotéz celkového nárůstu kortizolu u depresivních pacientů by mohla být právě vnitřní desynchronizace cirkadiánního systému.

Desynchronizovaný systém centrálních a periferních hodin může být sám o sobě stresovým faktorem. Zároveň snížení amplitudy nárůstu kortizolu poukazuje na oslabení robustnosti cirkadiánního systému. Vnitřní desynchronizaci si pak organismus vysvětluje jako trvalou stresovou zátěž a spouští nepřiměřené a pro něj škodlivé reakce.

Naše vnitřní hodiny

Naše vnitřní hodiny přestavují komplexní systém samostatně tikajících hodin nacházejících se v řadě periferních orgánů (srdce, játra, střeva, plíce...), který je řízen z centrálních hodin. Ty dokáží běžet i nezávisle na vnějších podmínkách, tedy například ve stálé tmě, a mají vlastní endogenní periodu o délce přibližně 24 hodin (u lidí se pohybuje v rozmezí mezi 23,5-25 h). Proto jsou rytmy, které tyto hodiny generují, označovány jako cirkadiánní (z lat. circa diem – zhruba jeden den). Centrální hodiny se však umí seřizovat s vnějšími podmínkami tak, aby se vůči vnější 24 hodinové denní periodě nezpožďovaly ani nepředbíhaly. Sluneční světlo je hlavním synchronizačním činitelem, který přináší vnitřním hodinám informace o vnějším čase. Suprachiasmická jádra vnímají střídání světla a tmy a dirigují podle něho rytmy v jiných mozkových strukturách i v periferních orgánech.

Studie posledních let ukazují, že narušené cirkadiánní rytmy provázejí patofyziologii některých psychiatrických onemocnění, především afektivních poruch (bipolární, unipolární či sezonní depresivní poruchy). Dosud není zcela jasné, zda desynchronizace cirkadiánního systému může vést přímo k rozvoji onemocnění, nebo zda neurologické změny vyvolávající rozvoj onemocnění desynchronizaci naopak způsobují. Klíčem ke studiu tohoto systému jsou tzv. hodinové geny a jejich regulační enzymy, které tvoří molekulární podstatu cirkadiánních oscilací.

Proteinové produkty hodinových genů Clock a Bmal společně tvoří heterodimerní protein CLOCK/BMAL, který funguje jako aktivátor exprese hodinových genů Per, Cry, Rora a Rev-erbα. mRNA jednotlivých genů jsou transportovány z jádra buňky do cytoplazmy, kde dojde k jejich translaci na protein. PER a CRY tvoří heterodimer, který je pomocí kinázové aktivity enzymu GSK3β fosforylován a translokován zpět do jádra. V jádře se váže na CLOCK/BMAL heterodimer a inhibuje tak jeho aktivitu, tzn. blokuje vlastní expresi. Protein REV-ERBα funguje jako represor hodinového genu BMAL, naopak RORA působí jako jeho aktivátor. Výsledkem vzájemného ovlivňování transkriptů hodinových genů a jejich proteinových produktů je samostatně udržitelný endogenní rytmus. Délka jednoho celého molekulárního cyklu odpovídá přibližně 24 hodinám.
Schéma autorky článku

Výskyt některých specifických polymorfismů hodinových genů (tj. variant genů, jejichž výskyt v populaci převyšuje 1%) je překvapivě spojován s vyšším výskytem afektivních poruch. Polymorfismy pravděpodobně ovlivňují dynamiku hodinového molekulárního mechanismu a robustnost oscilací hodinami řízených genů, a tím mohou, zjednodušeně řečeno, zvyšovat noční hladinu kortizolu.

U myších modelů deprese byla sledována ztráta rytmické exprese hodinových genů v nucleus accumbens a v periaqueduktální šedi.

Obě tyto oblasti hrají stěžejní roli v tzv. systému odměn a motivací. Ztráta motivace jedince vede k neschopnosti člověka těšit se a prožívat radost (anhedonii), která je základním projevem deprese. Také nefyziologicky zkrácená perioda cirkadiánních rytmů je často sledovaným průvodním projevem u pacientů s bipolární poruchou.

Jak promazat a seřídit hodinový mechanismus

Mezi nejhojněji používaná farmaka pro léčbu deprese patří antidepresiva se serotonergním účinkem a lithium. Lithium je oficiálně využíváno v psychiatrii od roku 1948. Pro své náladu stabilizující účinky, známé již od roku 1871, je podáváno hlavně pacientům s bipolární afektivní poruchou.

Mechanismus účinku lithia zasahuje také do molekulárního mechanismu hodin. Ion lithia je velmi podobný iontu hořčíku, a jeho účinek souvisí s jeho kompeticí o vazebné místo pro hořečnatý ion iniciující kinázovou aktivitu enzymu GSK3β. Vazba lithia do tohoto místa aktivaci kinázy zablokuje, čímž může dojít ke zpomalení dynamiky molekulárních hodin a k žádoucímu prodlužení cirkadiánní periody pacienta.

Molekulární hodinový mechanismus ovlivňují i serotonergní antidepresiva. Fluoxetin neboli Prozac dokáže u zvířecích modelů deprese normalizovat zhoršenou schopnost světlené synchronizace. Novější léčivo Vortioxetin (Brintellix) zase dokáže zvýšit amplitudu rytmů i prodloužit cirkadiánní periodu exprese hodinových genů ve tkáňových kulturách suprachiasmatických jader.

V současné době se věnuje velká pozornost výzkumu antidepresivního účinku ketaminu (více Vesmír 95, 272, 2016/5, Příběh jedné molekuly). Ketamin blokuje funkci některých glutamátových receptorů a je možné, že blokuje funkci i těch, které se účastní světelné synchronizace. Jak se může tento efekt projevit ve fyziologických procesech řízených cirkadiánním systémem, zatím nevíme. Je však stále více zřejmé, že jakékoliv zásahy napravující poruchy v jednotlivých programech našeho fyziologického hardwaru ovlivňují celý časový operační systém, a tím i prostředí, ve kterém se formuje naše zdraví.