Malá historie epigenetiky

Na počátku byla nad propastnou tůní otázky Co je život?  Tma a nad hlavami přírodovědců vznášel se duch boží. Pak, v roce 1905, použil William Bateson poprvé termín genetika. A biologům se rázem rozsvítilo.

Pokusme se ale nepředbíhat. Když Charles Darwin v roce 1859 ukázal, že všechny živé organismy procházejí evolučním vývojem a nejspíš spolu sdílejí společnou historii, manifestovanou posledním společným předkem, zdálo se, že biologie je vzhůru nohama. O pět let později vyvrátil Louis Pasteur svým slavným pokusem s baňkami s labutím hrdlem od Aristotela tradovanou představu abiogeneze, tedy dávné přesvědčení, že život může vznikat i z neživota. Pravda, mnozí biologové se nad takovým prohlášením ještě chvíli cukali, na sklonku století vzniknuvší buněčná teorie (která se mimo evoluce stala jedním ze základních pilířů současné biologie) však již ústy slavného německého patologa Virchowa vykřičela, že „Omnis cellula e cellula“, neboli že buňka pouze z buňky vzniká. A protože další tezí buněčné teorie bylo, že sama buňka má všechny vlastnosti života, bylo jasné, že ani ty hloupé bakterie se do světa nerodí jen tak v kaluži. Život se tak stal principem velmi výjimečným a za otázku po jeho uchopení přibyl další otazník.

Zatímco katolík Pasteur si mnul ruce radostí, jak materialistické darwinisty oloupil o vítr z plachet tím, že ukázal, že vznik života je jedinečnou a nenapodobitelnou událostí, zmiňovaní materialisté neváhali použít argumentační protifintu a vyhlásit, že v tomto světle je darwinovská evoluce principem ještě nepostradatelnějším. Navzdory usilovným snahám o hlubší pochopení toho, jak se věci mají, se však všichni včetně zatvrzelých evolucionistů museli smířit s tím, že v jejich úsilí zeje smutná propast beznaděje. Nikdo totiž neměl ani za mák ponětí, jak funguje to nejdůležitější: dědičnost.

Druhá část této pohádky je většinou ve své zjednodušené podobě dobře známá: zatímco učený svět řeší záhadu organického všehomíra, zádumčivý Mendel si kdesi u Brna v tichosti okopává zahrádku, a pak, bez nároku na aplaus, v Pánu umře. V roce 1900 se potom tři pánové seperou o to, kdo z nich bude v análech biologie navěky zapsán jako objevitel dědičných principů segregace a nezávislé kombinace znaků. Erich Tschermak je podle mnoha historiků spíše do počtu, neboť vlastní bitva se odehrála mezi Hugem de Vriesem a Carlem Corrensem. Když Correns viděl, že svého soka nepředběhne, ďábelsky poukázal na Mendelovy výsledky a donutil tak Vriese učinit to samé. Tváří v tvář krvavému souboji o prestiž se pak za dané situace sama od sebe objevila daleko lepší alternativa: dosadit na piedestal dávno mrtvého otce zakladatele a v klidu si užívat příjemnou funkci žijících znovuobjevitelů.

ČTĚTE TAKÉ: Genetika slaví 150 let

O pět let později se nejvýznamnější z anglických mendelistů, William Bateson, snaží získat nově vypsané profesorské místo na Cambridge. Přestože internetové portály s pracovními příležitostmi ještě neexistovaly, průvodní dopisy se tehdy jako dnes těšily velké oblibě, a tak Bateson píše profesoru zoologie a srovnávací anatomie Adamu Sedgwickovi (stejnojmennému synovci slavného geologa) a asertivně jej upozorňuje na skutečnost, že dosud neexistuje žádný obecně užívaný termín popisující vazbu mezi fenomény dědičnosti a variability, a že kupříkladu genetika (odvozeno od slova genesis, zrod) by jako neologismus mohla docela slušně obstát. V letech bezprostředně následujících zavádí Dán Wilhelm Johannsen termíny gen, genotyp a fenotyp. Darwinismus ustupuje do pozadí, genetika šlape na plyn, a na vědeckých billboardech, kterým se říká postery, se označení F1 objevuje stejně často jako dnes na sportovních kanálech. A přece to všechno nestačí.

V polovině dvacátého století má genetika za sebou již dosti dlouhou cestu plnou ohromujících úspěchů. Fakt, že teprve v této době se nade vši pochybnost prokázalo, že základem genů, s nimiž všichni nadšeně víc jak třicet let pracují, je DNA a nikoli proteiny, ponechme milosrdně stranou. Dědičnost, zdá se, je opanována mladými Pány much (myšleno octomilek), přičemž svatyní, jíž se tito nadějní biologové klaní, je samozřejmě eukaryotické jádro. Dá přece rozum, že alfou a omegou dědičnosti jsou jaderné geny uložené na chromozomech. Embryologové, kteří mají zkušenost s vlastním vývojem organismů, jemuž se od Haeckelových dob přezdívá ontogeneze, to ovšem vidí jinak. Jádro je mrtvo, ať žije cytoplazma. Copak není zjevné, že vnitřní prostředí buňky, její struktura a uspořádání, má na budoucí vývoj zárodku daleko větší vliv než nějaké ubohé jaderné geny?

Rozkol, jenž svým zaostřením na molekulární podstatu vývoje v evoluci dokázala překonat až v osmdesátých letech nově vzniklá disciplína tzv. evolučně-vývojové biologie (evo-devo), a který se tak markantně projevoval v koncepčních válkách mezi genetiky a embryology po většinu dvacátého století, má však kořeny mnohem hlubší. Začíná v podstatě odvěkou otázkou dnešních gender-studies po souměřitelnosti obou pohlaví. Rané mikroskopiky druhé poloviny sedmnáctého století přitom netrápilo ani tak to, zda mohou ženy močit ve stoje či muži chodit na mateřskou dovolenou, nýbrž spíše zajímavý problém významu spermie a vajíčka pro vznik a vývoj budoucího zárodku.

Zatímco někteří badatelé se klonili k přesvědčení, že uspořádání tělního plánu je v zárodku přítomno od počátku, jiní trvali na tom, že vzniká po oplození − a tedy v každé generaci vždy znovu. První frakce proslula jako preformisté a v praxi se dělila na dvě větve. Nejpočetnější byli šovinističtí animakulisté, domnívající se, že tělní plány všech lidí od stvoření světa až do chvíle, kdy Beránek zlomí sedmou pečeť a sedm andělů založí dechový orchestr, byly již na počátku přítomny v Adamových varlatech. O něco méně bylo z pochopitelných důvodů feministicky orientovaných ovistů, vyznávajících totéž vyjma toho, že podle nich nešlo o Adamova varlata, nýbrž o Eviny vaječníky. Ti přírodovědci, kteří se naopak domnívali, že tělní plán organismů vzniká v každé generaci de novo, si od Aristotela vypůjčili dobře zavedený termín a svou představu komplexního zárodečného vývoje pojmenovali epigenezí. Ačkoli čas a prohlubující se technická zdatnost biologů daly za pravdu zastáncům epigeneze, zásadní problém zůstal viset ve vzduchu: jaký význam hraje při utváření embrya a jeho následném vývoji jádro (představované spermií), a jaký cytoplazma a vnitřní prostředí buňky (představované vajíčkem)?

Genetici měli v odpovědi na takovou otázku celkem jasno a protesty embryologů je moc nezajímaly, neboť cítili převahu stoupenců progresivní a experimentálně neskutečně silné vědy, kdežto experimentální embryologie, jíž se od jejího zakladatele Wilhelma Rouxe dostalo slibného názvu vývojová mechanika (Entwicklungsmechanik), se v jejich očích na poli experimentálního výzkumu již dávno sama dostatečně deklasovala. Jak prohlásil genetický Napoleon první poloviny dvacátého století, Thomas Hunt Morgan, vývojová mechanika se spíše než na experimentálně ověřitelné faktory odvolává na filosofické fráze a klaní se tak falešným bohům, kteří ji nakonec zavedli do bludiště metafyziky.

Přes zdánlivou jednoznačnost však bylo mnohým biologům pohybujícím se na rozhraní genetiky a embryologie jasné, že řízený vývoj oplozeného vajíčka je procesem značně složitým a ani sama genetika nemá v současné chvíli nástroje na to, aby vysvětlila vše, co je zde k vysvětlení. Právě komplexita embryonálního vývoje ve vztahu k působení genů byla důvodem, proč britský biolog Conrad Hal Waddington přišel v roce 1942 s konceptem tzv. epigenetické krajiny, jímž se snažil metaforicky modelovat gordicky zauzlený spletenec genové regulace embryonálního vývoje. Waddington navrhl dnes běžně používaný termín „kanalizace“ a poukázal na jím objevený efekt genetické asimilace, který ukázal, že přinejmenším některé znaky se mohou začít dědit bez toho, aniž by primárním spouštěčem byla genetická změna.

Epigenetika, etymologicky zrozená z těch tajemných zásvětí genetiky, kam ještě oko výzkumníků nedohlédlo, se zprvu používala v širokém a neurčitém významu veškerých dosud plně nepochopených vývojových procesů, vedoucích od oplozené zygoty k dospělému organismu. Jak se však prohubovalo naše poznání genové exprese a nakonec i toho, že všechny buňky organismu, ať již se morfologicky i funkčně liší jakkoliv, sdílí stejnougenetickou informaci, došlo i k zaostření definice. Epigenetika se stala synonymem pro studium takových jevů, kdy jsou dědičné znaky spojeny nikoli se změnou genetickou, tj. se změnou nukleotidové sekvence DNA, nýbrž se změnou epigenetickou – tj. zpravidla chemickou modifikací makromolekuly DNA, nezasahující přímo do vlastního genového zápisu.

Mezi ukázkové příklady takových změn patří modifikace proteinů, na nichž je molekula DNA namotána, tzv. histonů, a metylace samotné DNA. Metylace prokaryotní DNA byla známa již v padesátých letech, a tou dobou se také poprvé objevila myšlenka, že histony by mohly inhibovat aktivitu genů. Šedesátá léta se nesla ve znamení objevu histonových modifikací, nejprve acetylace (1961), a poté i metylace (1964), a zvláště výzkumu utváření heterochromatinu a inaktivace X chromozomu u savců, jemuž se v osmdesátých letech dostalo obnovené pozornosti v souvislosti s genomovým imprintingem. Zájem o poznání podobných procesů vyvrcholil v devadesátých letech poznáním toho, že prokaryotní i eukaryotní organismy mají řadu těchto mechanismů odlišných a bakterie tak nemohou sloužit jako plnohodnotný model pro eukaryota. S tím, jak se prohlubovaly znalosti biologů, se měnila i definice epigenetiky. V polovině devadesátých let se ustálila na tvrzení, že epigenetikou rozumíme studium mitoticky či meioticky děditelných změn ve funkci genů, jež nemohou být vysvětleny změnou v sekvenci DNA.

Svatý grál biologie přelomu tisíciletí v podobě osekvenovaného lidského genomu obrátil naděje biologů v prach a bídu tím, že ukázal, jak namísto pohodlného seznamu strukturních genů na nás čeká frustrující houština regulačních sítí, kde vše souvisí se vším. Velké zklamání mělo ovšem i velkou výhodu. V přírodovědě neslušné, neb špatně definované slůvko kontext díky tomu ztratilo hořkou pachuť „filosofické fráze“ a „metafyziky“, a nejenže nás nenutí klanět se falešným bohům, nýbrž dokonce nás vede dál – a spolu s epigenetikou až tam, kde snad můžeme očekávat dílčí odpověď na věčnou otázku po zázraku svoření a vývoje.

V první řadě toho embryonálního (neboť bližší košile než kabát), ale samozřejmě i fylogenetického, neboť oba jsou dvěma stranami jedné a téže mince.

Použitá literatura:

Sapp, J., Genesis. Velký příběh biologie. (Praha, Academia, ed. plán 2015)

Morange, M. (2013). The Long and Tortuous History of Epigenetic Marks. J. Biosci. 38(3), 451–454,

Felsenfeld, G. (2014). A Brief History of Epigenetics. Cold Spring Harb Perspect Biol2014;6:a018200