Střevní bakterie řídí aktivitu lidských genů

Organismus těhotných žen prodělává celou řadu proměn. Ve finálních fázích těhotenství se velmi výrazně liší i druhová skladba střevních bakterií nastávajících matek. V důsledku toho mění geny těhotné ženy svou aktivitu tak, aby z toho mělo její dítě co největší prospěch.

Lidské střevo obývá asi 10¹⁴ bakterií náležejících zhruba k tisícovce druhů. Souhrnně se tato mikrobiální armáda označuje jako střevní mikrobiom. Mezi střevními bakteriemi převládají bakterie ze skupiny Bacteroidetes, Firmicutes a Actinobacteria. Menší zastoupení patří ve střevním mikrobiomu mnoha dalším bakteriím, např. skupině Proteobacteria. I tyto „menšinové“ bakterie mají pro organismus hostitele nezanedbatelný význam.

Posun v rovnováze mezi různými střevními bakteriemi bývá provázen významnými změnami zdravotního stavu. Pokud například ve střevním mikrobiomu přibude zástupců skupiny Firmicutes na úkor bakterií ze skupiny Bacteroidetes, zvýší se sklon jejich hostitele k obezitě, cukrovce druhého typu a kardiovaskulárním chorobám.

Už v roce 2012 publikovala Ruth Leyová z Cornellovy univerzity v New Yorku ve spolupráci s finskými kolegy z univerzity v Turku studii, v které prokázala výrazné změny v druhové skladbě střevního mikrobiomu u žen v průběhu těhotenství. V první třetině těhotenství mívají ženy skladbu střevních bakterií nezměněnou. V poslední třetině těhotenství však druhová pestrost střevních bakterií klesá s tím, jak některých bakterií přibývá na úkor jiných. Skladba střevního mikrobiomu žen na konci těhotenství se v mnoha ohledech blíží situaci známé u obézních lidí s náběhem na cukrovku druhého typu.

Metabolická příprava na mateřství

Změna skladby střevního mikrobiomu nezůstává u těhotných žen bez odezvy. Jejich fyziologické parametry v poslední třetině těhotenství v řadě ohledů připomínají to, co lékaři označují jako metabolický syndrom. Těhotné ženy hromadí v těle více tuku a klesá u nich citlivost k hormonu inzulínu. V jejich případě však nejsou změny metabolismu příznakem chorobného stavu, nýbrž nedílnou součástí přípravy na mateřství. Například poklesem citlivosti k inzulínu a následným nárůstem koncentrace glukózy v krvi přispívá nastávající matka k lepšímu růstu plodu a připravuje si tím i podmínky pro tvorbu mateřského mléka.

O tom, že změny metabolismu v těle nastávajících matek jsou skutečně vyvolány změnami v druhové skladbě střevního mikrobiomu, se tým Ruth Leyové přesvědčil, když myším zbaveným střevních bakterií přenesl do střeva bakterie ze střeva těhotných žen. Přenos bakterií od žen v první třetině těhotenství myši nijak nepoznamenal. Pokud jim ale byly přeneseny bakterie ze střeva žen v poslední třetině těhotenství, myši tloustly a vykazovaly příznaky nastupující cukrovky druhého typu.

V poslední třetině těhotenství přibývá ženám ve střevu bakterií ze skupin Proteobacteria a Actinobacteria. O těch je známo, že při metabolickém syndromu posilují v organismu zánětlivé reakce. Také na konci těhotenství se projevují v organismu nastávající matky příznaky zánětů. I ty matce a plodu spíše prospívají, než škodí. Společně s dalšími metabolickými změnami mají zajistit plodu maximální přísun energie a živin pro finální fáze růstu.

Ovlivňují bakterie aktivitu našich genů?

Proč se mění složení střevního mikrobiomu nastávajících matek, zatím není jasné. Ruth Leyová se domnívá, že to souvisí se změnami ve funkcích imunitního systému. Během těhotenství se imunitní systém učí tolerovat vyvíjející se embryo a plod, který je mateřskému organismu cizí už z toho důvodu, že polovina jeho dědičné informace pochází od otce. Střevní bakterie jsou v neustálém kontaktu s buňkami imunitního systému ve střevní stěně. Mohou tak na změny v imunitním systému operativně reagovat.

Jakými mechanismy bakterie zasahují do fyziologických funkcí těla nastávající matky? Nabízí se jim k tomu široká škála prostředků, jimiž mohou ovlivnit aktivitu genů své hostitelky. Například bakterie Faecalibacterium prausnitzii nebo Eubacterium rectale, jež patří do skupiny Firmicutes, produkují značná množství kyseliny máselné. O té je známo, že dokáže navodit chemické modifikace bílkovin histonů, jež určují aktivitu genů. Podobně dokážou lipopolysacharidy produkované bakteriemi navodit změny v aktivitě genů jak u buněk střevní sliznice, tak i buněk imunitního systému. Látek mikrobiálního původu schopných ovlivnit aktivitu genů člověka je známa celá řada. Je ale právě toto mechanismus, který je zodpovědný za změny metabolismu těhotných žen?

Geny pod nadvládou bakterií

Nová studie týmu vedeného Ruth Leyovou a jejím finským kolegou Seppem Salminenem dokazuje, že tomu tak skutečně je (PDF). Vědci sledovali změny ve skladbě střevních bakterií u osmi těhotných žen a zároveň u nich prováděli vyšetření DNA izolované z bílých krvinek. Ukázalo se, že se změny ve složení střevních bakterií během těhotenství projevily na vazbě metylových skupin na ty části DNA matek, kde se nacházejí sekvence důležité pro regulaci aktivity genů. (Metylové skupiny -CH3 se vážou na cytosin v řetězci dvojité šroubovice DNA. Pokud je část DNA silně metylovaná, její aktivita tím bývá obvykle potlačena.)

Metylace DNA je řazena mezi tzv. epigenetické změny dědičné informace. Tyto změny promlouvají významně do aktivity genů bez toho, že by se jakkoli měnila vlastní struktura dvojité šroubovice DNA. Pořadí písmen genetického kódu je kompletně zachováno, ale molekula DNA je odlišně „obalena“.

Jiné epigenetické změny působí na aktivitu genů zprostředkovaně. To je příklad chemické modifikace bílkovin histonů, na nichž je dlouhá dvojitá šroubovice DNA „namotaná“ jako na cívkách. Histony na sebe mohou vázat nejrůznější chemické skupiny, například metyl, acetyl, fosfát a další, nebo se těchto chemických skupin zbavovat. V závislosti na tom je pak DNA „namotaná“ na těchto histonech buď „pilnější“, nebo naopak „línější“.

Změna skladby střevního mikrobiomu se u nastávajících matek významně podepsala na metylaci DNA v oblastech, kde se rozhoduje o aktivitě celé řady genů. Mezi nimi jsou významně zastoupeny geny ovládající metabolismus mastných kyselin a tuků. Další geny, jejichž aktivita může být ovlivněna „střídáním stráží“ ve střevním mikrobiomu těhotné ženy, se podílejí na regulaci zánětlivých reakcí, funkcích buněk střeva i reakci organismu na účinky hormonu inzulínu.

Další otázky

Střevní bakterie se ukázaly jako významný faktor prostředí, který mění aktivitu genů lidského těla. Sami autoři přistupují k interpretaci výsledků opatrně, protože studie se zúčastnil jen malý počet dobrovolnic a také analýzy proběhly v poměrně omezeném rozsahu. Přesto nabízí publikace americko-finského týmu řadu otázek, které čekají na zodpovězení.

Sledované těhotné ženy vykazovaly ve změnách druhové skladby střevního mikrobiomu poměrně výrazné rozdíly. U některých narostl významně podíl bakterií ze skupin Bacteriodetes a Proteobacteria. U jiných naopak získaly navrch bakterie ze skupiny Firmicutes. Nakolik souvisejí tyto rozdíly s některými komplikacemi při těhotenství? Můžeme podle skladby střevních bakterií předem vytipovat ženy, jimž hrozí rizikové těhotenství? Pokud by se tato podezření potvrdila, bylo by možné ovlivnit skladbu střevního mikrobiomu těhotných žen tak, aby se rizika komplikací snížila?