Grada2024Grada2024Grada2024Grada2024Grada2024Grada2024
i

Aktuální číslo:

2024/7

Téma měsíce:

Čich

Obálka čísla

Aberantní sdružování proteinů

Nadějný cíl pro vývoj léků proti Alzheimerově chorobě
 |  30. 10. 2023
 |  Vesmír 102, 628, 2023/11
 |  Téma: Zapomínání

Alzheimerova choroba je devastující nemoc, která narušuje funkce mozku a způsobuje pokles takzvaných kognitivních funkcí – myšlení a paměti. Bývá nejčastější příčinou demence, která vede postupně k závislosti nemocného na každodenní pomoci jiného člověka. V souvislosti se stárnutím obyvatelstva civilizovaných zemí se o Alzheimerově demenci hovoří jako o epidemii 21. století.

Vidět, jak naši blízcí ztrácejí schopnost vybavit si své vzpomínky, je zničující. Taková je však realita života rodin stále většího počtu lidí s Alzheimerovou chorobou. Na celém světě v současné době k více než 55 milionům lidí s demencí každý rok přibývá téměř 10 milionů nových diagnostikovaných případů. Navzdory značnému úsilí vědců po celém světě prozatím není dostupná žádná efektivní léčba, která by vykazovala významný terapeutický efekt, tak jak dokládají četné klinické studie. V současné době tudíž existuje naléhavá potřeba detailněji porozumět molekulární a buněčné podstatě tohoto závažného onemocnění, aby bylo možné odhalit nové terapeutické cíle a definovat účinné preventivní a léčebné postupy.

Molekula ALZ-801

Většina potenciálních léčiv, která jsou nyní ve fázi klinického zkoušení, se zaměřuje především na dva patologické projevy Alzheimerovy choroby: zaprvé neurofibrilární klubka složená z hyperfosforylovaného proteinu tau a zadruhé amyloidní plaky vytvořené z peptidů amyloidu β. Jedním velmi nadějným kandidátem na léčbu Alzheimerovy choroby je nízkomolekulární sloučenina označovaná jako ALZ‑801, kterou testuje americká společnost Alzheon. Sloučenina je aplikována ve formě proléčiva. To znamená, že je po podání v těle dále metabolizována na farmakologicky aktivní léčivo. Aktivní složkou této sloučeniny je látka homotaurin (obr. 1), někdy též nazývaná tramiprosát. Chemicky se jedná o kyselinu 3-amino-1-propansulfonovou, která se v přírodě vyskytuje ve větší míře například v některých druzích mořských řas. Metabolomické studie ovšem ukázaly, že homotaurin v těle není stabilní a může být dále přeměňován na kyselinu 3‑sulfopropionovou, což je molekula běžně se vyskytující v lidském mozku s podobnou biologickou aktivitou jako homotaurin.

„Přítomnost varianty ApoE4 je tak jedním z rizikových faktorů pro vznik Alzheimerovy choroby.“

Bylo experimentálně prokázáno, že se homotaurin váže na rozpustné monomerní formy peptidu amyloidu β a stabilizuje je, a tím brání vytváření jeho oligomerních toxických forem. Neurotoxicita rozpustných oligomerů amyloidu β spočívá zejména v tom, že poškozují integritu a funkce neuronů, narušují přenos nervových vzruchů na synapsích a nadměrně aktivují mikroglie. Kromě toho bylo ukázáno, že homotaurin zmírňuje patologické chování proteinu tau, mimo jiné tím, že zamezuje vytváření jeho komplexů se složkami aktinového cytoskeletu. Klinické studie však naznačily, že největší léčebný přínos podávání homotaurinu může korelovat s přítomností některých variant genu pro apolipoprotein E.

Apolipoprotein E je klíčový hráč

Apolipoproteiny slouží jako přenašeče lipidů a cholesterolu a též zajišťují vazbu lipoproteinů na specifické buněčné receptory. Apolipoprotein E (ApoE) je glykoprotein složený z 299 aminokyselin (obr. 2), který se syntetizuje především v játrech, ale vyskytuje se také v mozkové tkáni. V mozku hraje důležitou roli v distribuci lipidů, reparaci neuronů, růstu dendritů, synaptické plasticitě a je též znám jeho protizánětlivý vliv. V lidské populaci jsou nejvíce rozšířeny jeho tři varianty ‒ ApoE2, ApoE3 a ApoE4, lišící se vzájemně složením aminokyselin v polohách 112 a 158. Ve srovnání s nejméně častou variantou ApoE2 (C112/C158) se nejběžnější varianta ApoE3 liší jedinou mutací (C112/R158), zatímco varianta ApoE4 asociovaná s různými patofyziologickými projevy obsahuje dvě mutace (R112/R158). Zatímco varianty ApoE2 a ApoE3 mají spíše neuroprotektivní či neutrální vliv, zdědění varianty ApoE4 významně zvyšuje riziko Alzheimerovy demence. U pacientů se dvěma kopiemi genu pro ApoE4 (ApoE ε4/ε4) tak dochází k většímu poškození paměti, snížení schopnosti běžné každodenní činnosti a k výraznější atrofii mozkové tkáně. Přítomnost varianty ApoE4 je tak jedním z rizikových faktorů pro vznik Alzheimerovy choroby. Nedávno bylo tudíž navrženo, že ApoE4 by mohl být novým nadějným cílem pro léčbu Alzheimerovy choroby.

Nyní vidíte 40 % článku. Co dál:

Jsem předplatitel, mám plný přístup
Jsem návštěvník
Chci si přečíst celé číslo
Předplatným pomůžete zajistit budoucnost Vesmíru. Více o předplatném
TÉMA MĚSÍCE: Zapomínání
OBORY A KLÍČOVÁ SLOVA: Medicína

O autorech

Dáša Bohačiaková

Martin Marek

Další články k tématu

Otestujte si paměť

Pamatovat si viděné je zásadní schopnost, kterou naše mysl vykonává den co den. Jak to náš mozek dělá? Čemu věnujeme pozornost a co nám naopak...

Potkani pomáhají při studiu Alzheimerovy nemociuzamčeno

Co je původcem Alzheimerovy nemoci, je zatím stále nejasné. „Alzheimer“ tak zůstává jedním z největších strašáků lidstva. Odhaduje se, že globálně...

Jak si pamatovat 10 000 fotekuzamčeno

Ke schopnosti rozlišit pravdu od lži potřebujeme dobře fungující paměť. Podněty z okolního světa do ní ukládáme pro okamžité nebo pozdější...

Proč je špatná paměť dobrá

Nedávno mi kamarádka poslala článek, v němž jakási profesorka s nádherným křestním jménem Lorraine (příjmení jsem zapomněl) vysvětluje zhoršené...

Zapomenutá posvátná místa v české krajiněuzamčeno

Eneolitické dlouhé mohyly představují nejstarší pohřební monumenty v Evropě. Jsou o 1000 a více let starší než egyptské pyramidy a představují...

Doporučujeme

Algoritmy pro zdraví

Algoritmy pro zdraví

Ondřej Vrtiška  |  8. 7. 2024
Umělá inteligence proniká do medicíny a v následujících letech ji nejspíš významně promění. Regina Barzilay z MIT má pro vývoj nástrojů...
Mají savci feromony?

Mají savci feromony?

Pavel Stopka  |  8. 7. 2024
Chemická komunikace je způsob předávání a rozpoznávání látek, jímž živočichové získávají informace o jiných jedincích, o jejich pohlaví a věku, o...
Jak funguje moderní speleologie

Jak funguje moderní speleologie uzamčeno

Michal Filippi, Jan Sirotek  |  8. 7. 2024
Přesně před 150 lety byla na prodej Mamutí jeskyně. Systém, který do té doby sloužil jako místo pro těžbu ledku z guana, byl k mání za pouhých...