Potkani pomáhají při studiu Alzheimerovy nemoci

Co je původcem Alzheimerovy nemoci, je zatím stále nejasné. „Alzheimer“ tak zůstává jedním z největších strašáků lidstva. Odhaduje se, že globálně touto nemocí trpí 55 milionů lidí a že počet nemocných prudce stoupne.¹⁾ Přestože se jejím výzkumem zabývají vědci mnoho desítek let, stále toho o ní nevíme dost a nedokážeme ji léčit. Vědci to však nevzdávají a výzkumu i nadále věnují obrovské úsilí, ať už etiologii nemoci, nebo její léčbě.

Alzheimerova nemoc se klinicky projevuje především nápadným zapomínáním (zejména osobních vzpomínek a zážitků, obr. 1) a neschopností zapamatovat si nové informace, přičemž toto poškození přesahuje rámec normálního fyziologického stárnutí (viz Vesmír 99, 42, 2020/1 a Vesmír 99, 230, 2020/4). Prudký pokles kognitivních funkcí přechází do demence, která je doprovázena i řadou přidružených symptomů (tab. I). Zároveň dochází k postupné atrofii mozku v důsledku umírání nervových buněk. Předpokládá se, že zásadní úlohu v něm hrají tři klíčoví hráči: peptid amyloid beta (Aβ) a jeho shluky (oligomery a extracelulární amyloidní plaky), hyperfosforylovaný protein tau a jeho akumulace do intracelulárních neurofibrilárních klubek a také neurozánět.

Potkan modelem

Vědci se ve výzkumu (nejen) Alzheimerovy nemoci musí často spoléhat na zvířecí modely, které nám mohou pomoci pochopit dílčí procesy figurující v rozvoji onemocnění, zejména ty, které nelze zkoumat přímo na pacientech. Nejčastěji jsou využíváni laboratorní potkani a myši, kteří skýtají řadu praktických výhod.

Je ale potkan vhodným zvířetem pro modelování Alzheimerovy nemoci? Je i není. Potkan je zvíře chytré a učenlivé, což je užitečné pro sledování poruch paměti, zhoršené schopnosti učení nebo prostorové orientace. Rozvinuté má i jiné typy chování, včetně emocionálního a sociálního, což můžeme využít pro hledání změn chování připomínajících přidružené symptomy Alzheimerovy nemoci (tab. I).

Typy paměti. U pacientů s Alzheimerovou nemocí je zpočátku typicky postižena dlouhodobá epizodická paměť pro osobní zážitky a zkušenosti (vlevo dole). Paměť sémantická, pracovní a nedeklarativní bývá naopak postižena až v pozdějších stadiích onemocnění.

U potkana, podobně jako u myši, je sekvenční homologie amyloidního prekurzorového proteinu (APP), z nějž vzniká amyloid beta (Aβ), ve srovnání s lidským velmi vysoká. V rámci Aβ sekvence se liší pouze ve třech aminokyselinách, které ovšem zřejmě hrají zásadní roli v agregaci Aβ a tvorbě plaků. U proteinu tau vytváří potkan, podobně jako člověk, 6 izoforem; poměr dvou z nich se však mezi nimi liší. Myš jednu izoformu netvoří vůbec. Potkaní apolipoprotein E (APOE) vykazuje vysokou sekvenční homologii s lidskými proteiny APOE3 a APOE4. Přestože sekvence aminokyselin APOE u potkana více připomíná lidský APOE4, který podporuje agregaci amyloidu Aβ, jeho biofyzikální vlastnosti spíše odpovídají APOE3.