Pozoruhodné metabolity lesních hub

Když se za příhodného počasí projdete lesem, nemůžete přehlédnout svébytnou krásu hub různých velikostí, tvarů, barev a vůní. Kromě estetických a kulinářských aspektů (autor tohoto článku velmi rád houbaří i houby konzumuje) však má tato rozmanitost i chemickou složku. Houby produkují pestrou paletu látek, které nazýváme sekundární metabolity.

Na rozdíl od primárních metabolitů, které jsou stejné pro většinu organismů a slouží k provozování základních funkcí buněk (např. D-glukóza), mají sekundární metabolity často funkci obrannou a bývají specifické pro jeden druh nebo úzkou skupinu druhů. Bývají mnohdy biologicky velmi účinné; mezi nejznámější houbové sekundární metabolity patří antibiotika, jejichž éra využití člověkem začala objevem penicilinu. Nicméně nejen mikroskopické houby jako plíseň Penicillium spp., ale i houby tvořící makroskopické plodnice, produkují velmi zajímavé a biologicky mimořádně účinné látky. Přibližme si několik hub, s nimiž se můžeme setkat v našich lesích a které nadchnou nejen mykologa či amatérského houbaře, ale i chemika.

Čirůvka mlženka (Clitocybe nebularis) je často sbíraná velmi hojná podzimní jedlá houba. Produkuje antibiotikum nebularin, které je pozoruhodné tím, že jde o příklad přírodně se vyskytujícího antimetabolitu.

Jako antimetabolit označujeme látku, která má podobnou strukturu jako nějaká významná, v buňce se běžně vyskytující molekula, takže zmate enzymy, které s takovou molekulou pracují, a případně je zablokuje (inhibuje). V tomto případě je nebularin antimetabolitem nukleosidu adenosinu, přirozené složky nukleových kyselin. Nebularin silně inhibuje enzym adenosindeaminázu, klíčový v metabolismu adenosinu, a tím vykazuje protirakovinné a protivirové účinky.

Ačkoliv samotný nebularin se v lékařské praxi neuplatnil, jeho syntetické deriváty (cladribin) se stejným mechanismem účinku se užívají při léčbě některých leukémií. Nebularin se jen velmi obtížně vstřebává z trávicího traktu, proto je čirůvka mlženka jedlá. Vesměs syntetických antimetabolitů nukleosidů je známo velmi mnoho a je mezi nimi řada velmi užitečných široce užívaných protinádorových a protivirových léčiv, v jejichž vývoji dosáhli světového věhlasu pracovníci Ústavu organické chemie a biochemie AV ČR v čele s Antonínem Holým.¹⁾

Slizečka porcelánová (Oudemansiella mucida; obr. 3) je u nás nepříliš hojná dřevokazná houba rostoucí na bucích, často vysoko v koruně. Vypadá jako z bělostného lesklého porcelánu, ale má i velkou vazbu na československý farmaceutický výzkum. Po 2. světové válce se díky objevu penicilinu prudce rozvíjelo studium antibiotik, jako tomu bývá po každém objevu přelomové technologické koncepce. Nová a nová antibiotika byla objevována v různých houbách.

Slizečka porcelánová (Oudemansiella mucida) produkuje antibiotikum mucidin, objevené pracovníky Mikrobiologického ústavu ČSAV.Snímek Sonja-Kalee, volné dílo, CC0

Původním příspěvkem světové farmacii z tehdejšího Československa je mucidin, antibiotikum ze slizečky porcelánové, objevené v Mikrobiologickém ústavu ČSAV. Zůstává zatím jediným antibiotikem přírodního původu originálně vyvinutým v našich zemích, které se dostalo až do klinické praxe jako léčivo proti kožním mykózám (Mucidermin SPOFA, vyráběn 1956–1958). Slizečka porcelánová mucidinem potlačuje konkurenci jiných hub ve dřevě, na kterém roste. Mucidin u hub blokuje transport elektronů v mitochondriích, tedy organelách zodpovědných za buněčné dýchání.

Některé hřiby při rozříznutí modrají, např. hřib hnědý (Boletus badius) nebo hřib kovář (Neoboletus luridiformis; obr. 2). Tyto populární houby obsahují žlutá barviva – deriváty kyseliny pulvinové – a zároveň enzymy oxidázy, které na vzduchu při poranění plodnice tyto deriváty oxidují na modrá barviva. Proto je čerstvě rozkrojená dužina nažloutlá nebo žlutá a po poranění plodnice více či méně modrá. Jde o podobný efekt, jako když dužina jablka, obsahující polyfenoly a oxidázy, na vzduchu hnědne oxidací polyfenolů. Kyselina pulvinová a většina jejích derivátů nejsou významně jedovaté a jejich obsah v dužině modrajících hřibů je velmi malý. Předpokládá se však, že jejich afinita k cesiu včetně radioaktivního ¹³⁷Cs je příčinou zvýšené akumulace tohoto radionuklidu v hřibech po jaderné havárii v Černobylu.

Hřib kovář (Neoboletus luridiformis) po rozkrojení zmodrá – stejně jako několik dalších druhů hřibů. Může za to oxidace derivátů kyseliny pulvinové.Snímek Martin Hrubý

Rozmanitost jedů

Muchomůrka zelená (Amanita phalloides) je naše nejjedovatější houba (ke smrtelné otravě stačí cca 50 g čerstvé houby). Vypadá vcelku nevinně a podle vyprávění lidí, kteří otravu přežili, je údajně i velmi chutná. Otrava je charakterizována především těžkým poškozením vnitřních orgánů, zejména jater, v menší míře ledvin. U smrtelných otrav dojde k takovému poškození a masovému odumření jaterních buněk (hepatocytů), že se játra (jak typicky odhaluje následná pitva) rozpadnou prakticky na kaši.

Otrava probíhá s časovým zpožděním. Několik hodin až několik desítek hodin po požití se objevuje nevolnost, únava a pocit chladu, následovaný zvracením a průjmy. U slabších otrav dojde k postupnému uzdravení, u silnějších přichází po několika dalších dnech zhoršení zdravotního stavu následované bezvědomím, rozšířením zornic, poklesem krevního tlaku a smrtí. Otrava je velmi špatně léčitelná, k čemuž přispívá i pozdní nástup příznaků po požití. Smrtelná je přibližně v 50 % případů i s adekvátní léčbou hepatoprotektivy. Někdy se pacienta podaří zachránit jen urgentní transplantací jater se všemi nežádoucími efekty s tím spojenými.

Muchomůrka zelená obsahuje dvě skupiny strukturně podobných, ale mechanismem účinku velmi odlišných toxinů – cyklických peptidů – amanitinů a faloidinů. Pokud jde o míru jedovatosti, amanitiny jednoznačně vítězí. Blokují přepis DNA na RNA (transkripci). Játra jsou nejpoškozenějším orgánem, protože obnova enzymů, pro které je transkripce nezbytná, je v hepatocytech nejrychlejší. Faloidiny se vážou na aktinová vlákna, tím blokují přeskupování cytoskeletu a způsobují jeho „zamrznutí“. Jsou zodpovědné za poškození ledvin.

Stejné jedy jako muchomůrka zelená obsahují i některé jiné u nás rostoucí houby, například čepičatka jehličnanová (Galerina marginata) a některé druhy bedel.

Muchomůrka červená (Amanita muscaria; obr. 1) je krásnou ozdobou našich letních a podzimních lesů. Pro svou vizuální atraktivitu se stala „prototypem učebnicové jedovaté houby“, ačkoliv existují, pokud jde o ohrožení života, podstatně nebezpečnější druhy. Hlavními toxiny muchomůrky červené jsou kyselina ibotenová a muscimol (který vzniká dekarboxylací – odštěpením oxidu uhličitého – z kyseliny ibotenové během metabolizace v organismu). Insekticidní použití této houby (moří – hubí mouchy) dalo celému rodu české i slovenské (muchotrávka) jméno.

Muchomůrka červená (Amanita muscaria) obsahuje hned několik jedovatých látek, ale není tak nebezpečná jako některé jiné druhy.Snímek Martin Hrubý

Ačkoliv jsou kyselina ibotenová a muscimol strukturně velmi příbuzné, mají výrazně jiné účinky na lidský organismus. Muscimol je silný halucinogen působící přes receptor kyseliny γ-aminomáselné (GABA) a je zodpovědný za všeobecně známé psychotropní účinky této houby.

Kyselina ibotenová, ze které muscimol v organismu vzniká, není psychotropní a má molekulu podobnou glutamátu. Glutamát má v lidském organismu mnoho rolí. Mimo jiné jde o přenašeč nervových vzruchů – neurotransmiter. Při poranění nebo například mrtvici mozku dojde k vylití glutamátu z poškozených a mrtvých buněk do okolí, což předráždí okolní neurony k smrti a podstatně zhorší primární poškození. Použití kyseliny ibotenové, která se v mozku chová jako glutamát, je proto jedním ze způsobů, jak se při pokusech na zvířatech vyvolává poškození mozku.

Lze tedy říci, že v prastarých kulturách, kde byla k rituálním účelům jako halucinogen pojídána muchomůrka červená, na tom byli zdravotně hůře bohatší, kteří pojídali muchomůrky, než chudší, kteří pili jejich moč obsahující muscimol, ale už jen minimum kyseliny ibotenové.

Dalším sekundárním metabolitem muchomůrky je muskarin, pojmenovaný podle latinského jména muchomůrky červené, ze které byl poprvé izolován. To je zajímavé především proto, že (jinak velmi jedovatého) muskarinu je v muchomůrce červené velmi málo (typicky kolem 0,0003 %), a tento strukturní analog neurotransmiteru acetylcholinu se proto na jedovatosti muchomůrky červené téměř nepodílí. Jiné houby, třeba smrtelně jedovatá vláknice začervenalá (Inocybe erubescens), obsahují muskarinu řádově více (i přes 1 %).

Muchomůrka červená má dále specifické chutě, pokud jde o kovy – silně akumuluje vanad. Produkuje totiž amavadin, který je velmi silným chelatačním činidlem pro ionty tohoto kovu.

Existují však i vyloženě zákeřně jedovaté houby. Takovým zákeřníkem je například pavučinec plyšový (Cortinarius orellanus), celkem nenápadná houba a u nás poměrně vzácná houba, která je ve starších atlasech uváděna jako jedlá. Ale poté se jí v Polsku, kde je dosti rozšířená, v roce 1952 otrávilo přes sto lidí. Tím se zjistilo, že je smrtelně jedovatá.

Důvodem tohoto pozdního zjištění je mimořádně dlouhá inkubační doba od požití do prvních příznaků, typicky 2–14 dnů, kdy už otrava není spojována s požitím houby a toxin není v krvi přítomen. Navíc otrava, projevující se selháním ledvin, není na první pohled odlišitelná od ledvinového selhání z jiných příčin, takže je možné, že nepoznaných otrav je i v současné době podstatně víc než těch, které figurují v lékařských statistikách. Biopsie ledvin s následným stanovením toxinu (v ledvinách je dokazatelný i po šesti měsících) se normálně nedělá.

Toxinem pavučince je orellanin – bezbarvá, ale v UV světle modře fluoreskující látka komplexující hliník, která je jako jedna z mála přírodních látek houbového původu v čistém stavu výbušná. Mechanismus biologického účinku orellaninu není zcela jasný, pravděpodobně jde o indukci oxidativního stresu kyslíkovými radikály. Je zajímavé, že orellanin byl navržen jako terapeutikum jednoho druhu rakoviny pocházející z proximálních tubulů (součást ledvin, která je orellaninem selektivně poškozována), ovšem potřebná dávka by vedla ke kompletní destrukci pacientových ledvin.

Přírodní antabus

Pivo je pro plnoleté výborným nápojem na zapití smaženice. Jsou však houby, k nimž alkohol nelze doporučit ani zletilým. Takovým příkladem je hnojník inkoustový (Coprinus atramentarius). Při použití této houby pro kulinářské účely je ale nutné pamatovat na dvě věci. Plodnice je třeba velmi rychle po sběru zpracovat, protože se záhy rozpustí na černou kapalinu podobnou inkoustu (proto druhový název – inkoustový). Hnojník totiž po dosažení určitého stupně zralosti plodnice začne produkovat enzymy, které plodnici stráví zaživa, což napomáhá šíření výtrusů v této kapalině rozptýlených.

Co je ale pro praktického houbaře nejdůležitější, po požití jídla z hnojníku se nesmějí pít alkoholické nápoje, a to až několik dní, jinak se dostaví prudký efekt jako po léku pro léčbu alkoholové závislosti disulfiramu – antabusu. Hnojník totiž obsahuje aminokyselinu koprin, který se v těle metabolizuje na glutamát a 1-aminocyklopropanol. Podobně jako antabus i 1-aminocyklopropanol blokuje v játrech enzym aldehyddehydrogenázu. Na molekulární úrovni to dělá trochu jiným způsobem, ale výsledný efekt je stejný a u 1-aminocyklopropanolu je inhibice navíc nevratná, takže je třeba počkat, až játra vyrobí nový enzym. A to může trvat několik dní.

Etanol je v játrech odbouráván alkoholdehydrogenázou na toxický acetaldehyd, způsobující nepříjemné efekty kocoviny, jako jsou bolesti hlavy a zarudnutí. Aldehyddehydrogenáza dále odbourává acetaldehyd na neškodnou kyselinu octovou, která je následně strávena. Pokud tedy aldehyddehydrogenázu zablokujeme 1-aminocyklopropanolem, acetaldehyd se v těle nahromadí a způsobí už po velmi malé dávce prudkou kocovinu.

Autor děkuje za podporu projektu Strategie AV21 Akademie věd České republiky.