O molekulách a lidech

Napíše-li organický chemik knihu o lécích, můžete si být téměř jisti, že pro čtenáře mimo obor bude zcela nesrozumitelná. V takových knihách se můžeme například dočíst, že „syntéza cyklofosfamidu vychází z hydrochloridu bis(2-chlorethyl) aminu, který reakcí s fosforoxytrichloridem v přítomnosti pyridinu poskytne dichlorid N,N-bis(2-chlorethyl)fosforamidové kyseliny“. Citujeme z knihy Farmakochemie, kterou Stanislav Rádl napsal spolu s Františkem Hamplem a Jaroslavem Palečkem.

Slovo „téměř“ je v prvním souvětí důležité. Stanislav Rádl totiž napsal také knihu Příběhy spojené s objevy nových léčiv. Na cyklofosfamid v ní narazíme rovněž, ale postup jeho syntézy nám zůstane utajen. Autor tuto látku zmiňuje v kapitole věnované vývoji protirakovinných alkylačních činidel. První látkou, s níž se v ní setkáváme, je yperit, což může překvapit každého, kdo nestudoval medicinální chemii, nebo nečetl nedávný článek Jana Trnky (Vesmír 101, 666, 2022/11). Příběh pokračuje útokem německých bombardérů na spojenecké lodě v italském přístavu Bari v prosinci 1943. Na palubě jedné z nich byl právě yperit. Následky byly pro vojáky tragické, ale po válce si šéf služby americké protichemické ochrany, plukovník Cornelius P. Rhoads, civilní profesí patolog a onkolog, v dříve utajované zprávě všiml souvislosti účinků yperitu se zastavením buněčného dělení. Otevřela se tím cesta k využití derivátů bojové látky k léčbě rakoviny…

Historie léčiv je spletitá a úsměvných, překvapivých i tragických událostí plná. V knize narazíme na let 103 společnosti PanAm, tragicky ukončený bombovým útokem libyjských teroristů nad skotským městem Lockerbie v roce 1988 (smrt Irvinga Sigala v kapitole o ritonaviru), nebo na nejmenovaného kadeta vojenské akademie ve West Pointu, který se v roce 1951 neúspěšně pokusil o sebevraždu pozřením jedu na krysy. I jeho zásluhou se z warfarinu stal lék omezující srážení krve.

Díky tomu je kniha plná nejen těžko zapamatovatelných názvů chemických sloučenin a jejich vzorců, ale také historek, v nichž se objevují držitelé Nobelovy ceny i prostitutky, šéfové velkých farmaceutických firem i narkomani. A k tomu všemu nám v kapitole o benzodiazepinech zahrají Rolling Stones Mother’s little helper: „And though she’s not really ill, there’s a little yellow pill…

“ Stanislav Rádl se výzkumu a vývoji léčiv věnoval nejprve ve Výzkumném ústavu pro farmacii a biochemii, poté ve společnosti Zentiva, v níž nyní působí jako konzultant. Na VŠCHT Praha přednáší farmakochemii. S řadou hrdinů své knihy se osobně poznal. Je také častým přispěvatelem do Vesmíru. Ostatně v knize najdeme i dvě kapitoly, které v upravené podobě ve Vesmíru vyšly – příběh taxolu (Vesmír 101, 628, 2022/10) a historie Zentivy (Vesmír 101, 578, 2022/9). Stanislav Rádl se odkazuje i na články jiných autorů, např. v příběhu disulfiramu (antabusu) na článek Borise Cveka (Vesmír 97, 449, 2018/7).

Mimochodem, naposled zmíněný článek ve Vesmíru vyšel s titulkem Serendipity aneb Lekce z dějin antabusu. Právě serendipita, tedy šťastná náhoda, která ve spojení s důvtipem a kreativitou otevírá nové možnosti, je v knize Stanislava Rádla častým motivem. Vděčíme jí za bezpočet léků, jejichž účinné látky mohly snadno zůstat bez povšimnutí.

Náhoda hraje často roli nejen při objevu či syntéze účinné látky, ale i při jejím testování a při obchodních rozhodnutích, zda ji coby neperspektivní opustit, nebo dále investovat do výzkumu a testování. Mnoho látek bývá v některé z těchto fází polozapomenuto a druhého života se dočkají jen díky nepravděpodobné shodě okolností nebo zásluhou bystrého jednotlivce, který si spojí zdánlivě nesouvisející informace nebo kterému (na znalostech založená) intuice poradí, aby nějaké molekule dal ještě šanci. Stalo se to i v příběhu acyklických nukleosidfosfonátů Antonína Holého (rozhodla urputnost Johna Martina po sloučení firem Bristol-Myers a Squibb – viz kapitolu 26 nebo článek Zdeňka Hostomského, Vesmír 99, 184, 2020/3). S ním kontrastuje mnohem méně známý osud jeho souputníka ze stejného ústavu, Aloise Pískaly, který Holého štěstí neměl (Vesmír 97, 598, 2018/10).

Stanislav Rádl: Příběhy spojené s objevy nových léčiv

VŠCHT, Praha 2023, 320 s., ISBN 978-80-7592-165-9

Můžeme se jen dohadovat, kolik zajímavých molekul upadlo do zapomnění a o kolik potenciálních léků jsme přišli jen proto, že v jejich případě náhoda zapracovala špatným směrem. Kolik látek z nekonečného chemického prostoru (Vesmír 100, 672, 2021/11) bychom byli schopni uměle syntetizovat (Vesmír 97, 300, 2018/5), kdybychom dokázali lépe odhadnout, kterým směrem se vydat? Pokroky biochemického modelování a umělé inteligence snad v tomto ohledu pomohou.

Kniha Stanislava Rádla nabízí vhled do historie vývoje léčiv od dávné minulosti po aktuální dění, např. kontroverzi kolem schválení aducanumabu (Aduhelmu) proti Alzheimerově chorobě americkou FDA. Zajímavé je sledovat vývoj regulace farmaceutického průmyslu a používaných metod výzkumu. V minulosti bylo běžné, že chemici své výrobky v prvním kroku testovali například olíznutím (kapitola 13 a Vesmír 101, 256, 2022/4). Když na sobě v osmdesátých letech farmakolog Mac Hadley testoval účinky injekčně podaných syntetizovaných peptidů (kapitola 27), dočkal se osmihodinové erekce (a silného zvracení). „Když se objevila má žena, prohlásila, že jsem se musel zbláznit. Slabě jsem zvedl ruku a odpověděl: ‚Myslím, že možná zbohatneme‘,“ cituje Hadleyho Petr Slavíček v článku, který příspěvek Stanislava Rádla ve stejném čísle Vesmíru doplňuje (Vesmír 101, 252, 2022/4).

Farmaceutické firmy často slouží jako fackovací panáci zodpovědní za všechno zlo světa. Za pandemie covidu-19 čelily obviněním, že kvůli ochraně vlastních zisků brání využití ivermektinu. „Chápu, že lék je levný a některé velké farmaceutické firmy potřebují registrovat drahé léky, takže je to takový jako souboj,“ prohlásil například v březnu 2021 Andrej Babiš v pozici premiéra. Zároveň nás farmaceutický průmysl chtěl zabít „toxickou genovou manipulací maskovanou za vakcíny“, jak hlásali radikálnější z antivaxerů.

Je pravda, že firmy si za špatnou pověst mohou částečně samy, protože jejich hříchů by se našlo požehnaně – v lepším případě v podobě korumpování lékařů či personálního propojování firem a regulačních orgánů, v horším případě v podobě podvodů a neetického zacházení s pacienty. Stanislav Rádl se tomuto tématu nevyhýbá, a kromě řady drobnějších zmínek mu věnuje i dvě celé kapitoly o rodině Sacklerů a o korupčním potenciálu tohoto průmyslu. Zmiňuje i nejrůznější marketingové triky včetně využití aktivistů k tlaku na regulační orgány. (Pikantní je to u flibanserinu, kdy firma vlastnící patentová práva usilovala o jeho schválení coby „ženské viagry“ a pro vytvoření tlaku na FDA angažovala feministické skupiny argumentující nerovnoprávným postavením žen.)

Upozorňuje však také, že kritika je v mnohém nespravedlivá. Je snadné pohoršovat se nad velkými zisky. Méně je vidět na množství neúspěchů a bankrotů, na obrovské náklady vložené do vývoje a testování potenciálních léčiv, přičemž jeden úspěšný preparát musí zaplatit řadu těch, které někde na cestě z laboratoře do kliniky zhavarovaly.

Chceme léky co nejúčinnější a nejbezpečnější. Bedlivá kontrola zabránila mnoha neštěstím, poučná je nechvalně známá historie thalidomidu (kapitola 11). Ale přísná regulace zároveň uvedení nových léků na trh nesmírně prodražuje a zpomaluje. V tomto čísle Vesmíru se věnujeme antibiotické rezistenci. Vývoj nových antibiotik naráží mimo jiné na to, že jakékoli nové léčivo budou lékaři šetřit jen pro případy, kdy konvenční léčba nezabírá, aby ho co nejdéle uchránili před vývojem rezistence vůči němu. Ale jakou motivaci mají firmy investovat obrovské sumy do vývoje léků, které pak čekají v chladničce na výjimečné využití jednou za uherský rok? Hořekováním nad „nenasytnými korporacemi“ tento problém nevyřešíme.