Serendipity aneb Lekce z dějin antabusu
| 16. 7. 2018Horace Walpole napsal v roce 1754 na perské motivy pohádku „Tři princové ze Serendipu“, která má významné důsledky pro to, jak dnes chápeme vědu. Pohádka vypráví o třech princích ze Srí Lanky (starý, v perštině i arabštině se objevující název ostrova je „Serendip“), kteří cestují a díky náhodě a důvtipu objevují věci, jež vůbec nečekali. Objevy v důsledku šťastné náhody pak Walpole v dopise z 28. ledna téhož roku nazývá serendipity. V současnosti se široce uznává, že mnoho zásadních objevů bylo tak či onak důsledkem šťastné náhody. Příběh disulfiramu (antabusu) je toho dobrou ilustrací.
Nature v editorialu z 1. února 2018, nazvaném The serendipity test, informuje o výzkumu Ohida Yaquba z University of Sussex, který má za peníze Evropské výzkumné rady prověřit, jakou roli vlastně má serendipity ve fungování moderní vědy.1) V tomto kontextu jde o obhajobu základního výzkumu jako zkoumání, které může přinést odpovědi na otázky, jež původně vůbec nebyly kladeny.
Mým úkolem v tomto textu je ukázat význam serendipity na příkladu disulfiramu, který je znám pod komerčním názvem antabus: nejprve se pokusím vylíčit to, jak se stal lékem proti alkoholismu, pak se budu zabývat článkem, který jsme publikovali koncem minulého roku v Nature o jeho protinádorové aktivitě, a nakonec se zmíním o svém konceptu neziskových léků, pro který má vývoj disulfiramu v klinické léčbě nádorových onemocnění sloužit jako pilotní příklad.
Historie disulfiramu
První zmínka o syntéze disulfiramu je zřejmě z roku 1881.2) Šlo o jednu z mnoha látek připravených v průběhu tehdejšího rozmachu organické syntézy. O dvacet let později se objevují první zmínky o využití disulfiramu a jemu příbuzných sloučenin, tzv. dithiokarbamátů, při vulkanizaci v gumárenském průmyslu. V roce 1937 lékař E. E. William publikoval v časopise Journal of American Medical Association korespondenci, která upozorňovala na to, že dělníci v gumárenské továrně, kde působil, nemohli po práci s disulfiramem pít alkohol. Bylo jim zle už po jedné sklenici piva.
V medicíně se ale disulfiram prosadil nejdříve jako prostředek proti svrabu, bylo to někdy ve čtyřicátých letech ve Švédsku. Dithiokarbamáty, zejména jejich komplexy s kovy, se také široce využívaly a dodnes využívají jako různé typy pesticidů (např. fungicidy zineb, ziram, ferbam a maneb). Když jsem si na podzim kupoval přípravek proti okusu keřů lesní zvěří, zjistil jsem, že jde o látku thiram, blízkého příbuzného diuslfiramu. Pokud vím, nikdo dosud nezpracoval dějiny uplatnění těchto látek v zemědělství. Je téměř jisté, že nebudou chudé na příklady serendipity.
Během nacistické okupace Dánska E. Jacobsen a J. Hald z firmy Medicinalco v Kodani usoudili, že disulfiram je schopen léčit svrab tak, že původci tohoto onemocnění, roztoči zákožce svrabové, vyváže z těla měď. Disulfiram s mědí tvoří komplex v poměru 1 : 1. Můžeme si jej představit tak, že se disulfiram rozdělí na dvě přesně stejné poloviny, tzv. diethyldithiokarbamáty (také se jim říká „ditiocarb“), které se navážou na měďnatý ion. Tuto látku si označme zkratkou CuEt – ještě o ní bude řeč (obr. 3). Z hlediska anorganické chemie jde o triviální, nepříliš zajímavou sloučeninu, známou už někdy od začátku 20. století.
Na základě svých představ o mechanismu účinku disulfiramu proti svrabu Jacobsen a Hald usoudili, že by mohli disulfiramem úspěšně likvidovat také střevní parazity. To se potvrdilo u králíků, a tak se tito vědci rozhodli vyzkoušet disulfiram rovnou na sobě. Pozorovali však ke svému překvapení přesně to, co popsal Williams v roce 1937: měli potíže s pitím alkoholu.
„Měli bychom bezpečný lék téměř zadarmo, mohli by k němu mít přístup také lidé z chudých zemí a výsledkem by bylo nejspíše i zlevnění dnes neúměrně se zdražující péče v bohatých zemích.“
Napadlo je, podobně jako už Williamse, že disulfiram by mohl být užitečný k léčbě alkoholismu, ale tuto indikaci nepovažovali za komerčně zajímavou. To se změnilo až na podzim 1947, kdy se seznámili s psychiatrem O. Martensen-Larsenem. Ukázalo se, že disulfiram působí v játrech, kde brání chemické reakci, která převádí metabolit alkoholu acetaldehyd na kyselinu octovou. Jde o inhibitor acetaldehyddehydrogenázy. Dnes víme, že za tento efekt může jeden z metabolitů disulfiramu, neboť disulfiram se v těle po požití prakticky nevyskytuje. Hromadění acetaldehydu způsobuje velmi nepříjemné pocity, které znemožňují, aby si člověk alkohol užil. V tomto smyslu se od roku 1949 disulfiram prosadil pod názvem antabus (anti-abuse) jako lék, který odrazuje alkoholiky od pití alkoholu. V mnoha zemích na světě, včetně České republiky, se používá dodnes.
Disulfiram v onkologii
E. F. Lewison, zkušený odborník v léčbě rakoviny prsu z Johns Hopkins University v Baltimoru, publikoval v roce 1977 v časopise Progress in Clinical and Biological Research případ své pacientky, která se s vážnými metastázemi rakoviny prsu v kostech stala alkoholičkou a začala brát antabus. Mezi lety 1961 a 1971, tedy deset let, byla střídavě na antabusu i bez něho, aby nakonec zemřela v důsledku pádu z okna v těžké opilosti. Podstatné je, že po stránce onkologické byla zdráva. Po jejích metastázích zůstala jen drobná „hnízda“. To je zřejmě vůbec první pozorování na klinické úrovni, že by antabus mohl léčit rakovinu. Podobně jako korespondence Dr. Williamse i toto pozorování upadlo na dlouho v zapomnění.
Na konci osmdesátých let minulého století se objevila hypotéza, že by výše zmíněný ditiocarb mohl podporovat imunitu. Někteří vědci ho proto vyzkoušeli v klinických testech proti AIDS a také u pacientek s rakovinou prsu.3) Léčba velmi nízkými dávkami (asi 700 mg ditiocarbu týdně, zatímco u alkoholiků se používá 200– 500 mg disulfiramu denně; autoři ovšem žádnou spojitost mezi ditiocarbem a disulfiramem neviděli, např. necitují Lewisonovo pozorování ani žádný článek o disulfiramu) trvala u 64 pacientek devět měsíců. Půlka z nich brala chemoterapii s placebem, půlka chemoterapii s ditiocarbem. Po pěti letech v první skupině žilo 55 % pacientek, zatímco v druhé 81 % pacientek. I toto pozorování ovšem upadlo do zapomnění, snad proto, že v tomtéž roce (1993) vyšel článek, který ukázal, že ditiocarb nemá na imunitu žádný vliv.4)
Mezitím – už od sedmdesátých let – různí vědci v rozmanitých částech světa v rámci laboratorních zkoumání naráželi na protinádorovou aktivitu disulfiramu, často dokonce in vivo, tedy při testech na laboratorních zvířatech. Můžeme přitom pozorovat dvě tendence. Jednak byl disulfiram jednou z mnoha zkoumaných látek. Prakticky to probíhá tak, že máte nějaké modely a metody a „proženete“ jimi různé látky, cílem není zabývat se pozorovanou aktivitou té či oné látky nějak hodně do hloubky, mimo běžnou rutinní činnost. Na druhé straně s tím, jak disulfiram je stále šířeji chápán jako látka se silnou protinádorovou účinností, je lákavé zkoušet jeho aktivitu proti různým buněčným cílům, které považujete za spojené se vznikem a rozvojem nádorového bujení. Když tedy zkoumáte nějaký protein P, o němž jste přesvědčeni, že je „viníkem“ rakoviny, stačí vyzkoušet jeho reakci ve zkumavce s disulfiramem, abyste pak mohli hlásat – a mnohé vědecké články jsou vskutku založeny na tomto principu – že jste objevili důvod, proč disulfiram zabíjí nádory. Problém je v tom, že disulfiram reaguje s kdečím, takových proteinů tedy bylo identifikováno mnoho. A – jak už bylo řečeno – disulfiram v těle neexistuje, neboť se velmi rychle rozpadá na ditiocarby. Je proto jaksi jedno, s čím reaguje.
Náš článek v Nature
Skutečně kvalitní – a také nečekanou – odpověď na to, jak vlastně disulfiram dokáže potlačit rakovinu, jsme přinesli po deset let trvajícím výzkumu až my koncem loňského roku v Nature.5) Na začátku, v létě 2007, stála moje hypotéza, že za protinádorovou aktivitu disulfiramu může CuEt. Tento předpoklad se nakonec po mnoha peripetiích ukázal jako správný. Podrobnosti o našem výzkumu lze najít v online verzi tohoto textu.
Podrobnosti o výzkumu: online rozšíření
Měl jsem čerstvě po ukončení doktorátu z anorganické chemie, během kterého jsem se věnoval syntéze komplexů niklu s dithiokarbamátovými ligandy a jejich fyzikálně-chemickému studiu. Napadlo mne, když jsem četl desítky článků o biologické aktivitě disulfiramu a dithiokarbamátů (a napsal jsem o tom poměrně rozsáhlý článek do Current Pharmaceutical Design), že pokud je protinádorová aktivita disulfiramu potencována přítomnosti měďnatých iontů, musí být aktivní látkou CuEt. Syntetizoval jsem si tehdy tři komplexy diethyldithiokarbamátu s niklem, mědí a zinkem a označil jsem je NiEt, CuEt a ZnEt. A toto označení se v případě CuEt za deset let mělo dostat až do Nature. V prvních experimentech s těmito látkami jsem ukázal, že CuEt a ZnEt – na rozdíl od NiEt – velmi efektivně zabíjejí nádorové buňky.
Hlavní literatura, o kterou jsem se opíral, byl článek z Cancer Research z roku 2006, který publikovala skupina prof. Q. P. Doua z Karmanos Cancer Institute v Detroitu. Oni tvrdili, že směs disulfiramu a mědi (měďnatých iontů) inhibuje purifikovaný 20S proteazom. Já jsem naopak ze své rešerše usoudil a publikoval (už zmíněný článek v Curr. Pharm. Des.), že CuEt a ZnEt neinhibují 20S proteazom, ale tzv. JAMM doménové proteiny. Co bylo naprosto jasné, je fakt, že jsem se při studiu těchto problémů musel stát expertem na tzv. ubikvitin-proteazomový systém v buňce, což je mašinérie zodpovědná za rozklad, např. nepotřebných, proteinů. Bylo to fascinující dobrodružství. Ten obor měl tehdy nesmírnou dynamiku od základních otázek molekulární biologie (Nobelova cena za chemii z roku 2004) po nové léčebné aplikace. První inhibitor proteazomu, bortezomib, k jehož objevení vedla také jen shoda náhod, byl v roce 2007 používaný v klinické léčbě mnohočetného myelomu a vydělával miliardy dolarů. Mými hrdiny se stali lidé jako A. Goldberg, T. Maniatis, A. Hershko, A. Ciechanover, C. M. Pickart, R. J. Deshaies, J. Adams, K. C. Anderson. Byl to můj soukromý svět a potřeboval jsem zpětnou vazbu.
Tu mi nejprve poskytli, když jsem našel odvahu a napsal jim e-mail, profesoři M. L. Schmitz a Y. Ben-Neriah. Moje myšlenky jim dávali smysl a dali mi svolení, zmínit jejich jména v poděkování ve svém článku v Curr. Pharm. Des. Pak jsem psal přímo Douovi do Detroitu, zda by nebyl ochotný testovat mé látky na 20S proteazomu. Opravdu ho to zajímalo a za měsíc, v červenci 2007, jsem měl výsledky: žádná z těch tří látek, ani CuEt, ani ZnEt, ani NiEt, neinhibuje purifikovaný 20S proteazom. A tady jsme se myšlenkově rozdělili: pro Doua stále platilo, že disulfiram s Cu2+ je inhibitorem 20S proteazomu, zatímco CuEt byla nějaká podivná „tvoje látka“, která s disulfiramem moc nesouvisí. Pikantní na tom byl fakt, že obrázek, který v jeho článku ukazuje, že směs disulfiramu s Cu2+ inhibuje 20S proteazom, demonstruje také, že to samé dokáže i samotný měďnatý iont. Pochopení triviálního faktu, že v reakční směsi zůstávají také reaktanty, se ukázalo jako nepřekročitelná mentální propast. Ba vůbec chemický pohled na směs disulfiramu s Cu2+ byl prakticky tabu. Směs disulfiramu s Cu2+ podle Doua a mnoha a mnoha jiných výzkumníků až dodnes nebyla a není ani Cu2+, ani CuEt, ani disulfiram, ale „disulfiram ve směsi s mědí“ (opravdu s „mědí“, ne s „měďnatými ionty“!).
Během roku 2007 jsme s Douem čekali na další výsledky. V červenci 2007 se mi totiž podařilo přesvědčit prof. R. J. Deshaiese z Caltechu v Pasadeně, aby testoval aktivitu mých látek proti JAMM doménovým proteinům. Jsou to proteiny, které mají klíčovou roli při činnosti ubikvitin-proteazomového systému, což Deshaiesův tým popsal ve dvou průkopnických článcích v Science v roce 2002. Vědecká úroveň Deshaiesovy skupiny byla nesrovnatelně vyšší než skupiny Douovy, jeho způsob myšlení dodnes považuji za vzor (a měl jsem to štěstí s ním později komunikovat i osobně), nicméně metody pro testování aktivity JAMM doménových proteinů bylo tehdy potřeba teprve zavést, nešlo o žádnou rutinu. Takže konečné výsledky – negativní – jsem dostal až v srpnu 2012.
Už v létě 2008 jsme se s Douem bez ohledu na Deshaiese rozhodli publikovat své výsledky, které jsem opředl složitou spekulací o možném chemismu interakce CuEt a ZnET s JAMM doménovými proteiny. Tento článek vyšel v Journal of Medicinal Chemistry. Do spolupráce se během roku 2009 zapojil také prof. J. Bártek, který v té době zakládal v Olomouci svou laboratoř. Podrobně a často jsem se o svém výzkumu bavil s vedoucím jeho laboratoře, M. Mistríkem, který navrhoval nové možnosti, jak testovat mou hypotézu. Důležitou událostí těchto let, kdy se čekalo na Deshaeisovy výsledky, byl test disulfiramu na myších, které měly xenografty s lidskou rakovinou prsu. Kontaktoval jsem totiž někdy na jaře 2009 Ligu proti rakovině, zda by neměla prostředky na financování klinických studií antabusu u lidí s rakovinou. Doc. Z. Dienstbier mi tehdy nabídl peníze na testy na myších, které měly probíhat u doc. P. Poučkové na 1. LF v Praze. A to se skutečně podařilo. Výsledky byly nádherné: u myší, které dostávaly disulfiram v dávce odpovídající té, která je používaná u alkoholiků, se nádory zmenšily po 30 dnech o 60% a u myší, které dostávaly disulfiram a glukonát měďnatý, o 80%. Nikdo v té době – to byl už rok 2010 – žádné tak zásadní výsledky neměl. Publikována tato data byla však až v našem Nature, tedy nás mezitím v tomto jiní předběhli.
Zlom, jak už jsem zmínil, nastal v srpnu 2012, kdy Deshaiesův tým jasně prokázal, že CuEt není schopen inhibovat JAMM doménový protein, spojený s proteazomem, známý jako Rpn11. O ZnEt jsme postupně ztratili zájem proto, že z hlediska chemických afinit nemůže v těle, kde jsou přirozeně přítomné i měďnaté ionty, existovat. Měďnatý ion prostě ten zinečnatý vytěsní. O CuEt naopak bylo už v roce 1997 – ale bez jakékoli souvislosti s léčbou rakoviny – prokázáno, že existuje v mozku myší, kterým se podá ditiocarb (Suzuki et al. Biochimica et Biophysica Acta 1997). Zásadní roli v této kritické situaci a pak během celého výzkumu sehrál Zdeněk Škrott, student, kterému jsem dělal vedoucího bakalářské a pak i magisterské diplomové práce.
V létě 2012 během stáže (podrobnosti o financování našich stáží v USA jsem zveřejnil už ve svém článku v roce 2013: Vesmír 92, 43, 2013/1) u Doua v Detroitu Zdeněk potvrdil pozorování M. Mistríka, že CuEt v buňkách způsobuje akumulaci ubikvitinovaných proteinů. Pro mnohé výzkumníky tehdy i dnes jde o dostatečný důkaz inhibice proteazomu. Deshaies mi ovšem v červenci 2012 na Caltechu vysvětlil, že příčin tohoto jevu může být celá řada, např. nějaký typ buněčného stresu, tedy vliv CuEt na degradaci proteinů by byl jen nepřímý. Mezitím bylo naprosto jasné, že CuEt není schopen inhibovat purifikovaný 20S proteazom, ani 20S proteazom v buňkách. Na podzim 2012 jsem měl vážné obavy, že CuEt nemá žádný specifický cíl v buňce a všechno naše úsilí je a bude marné. Naději přinesl před Vánocemi toho roku Zdeňkův experiment, který ukazoval, že CuEt inhibuje degradaci IkappaB. Degradace IkappaB je asi historicky nejlépe popsaný děj, závislý na klasické degradaci proteinů: nejprve je ubikvitinován, pak se uvolní z proteinového komplexu a nakonec dojde k jeho rozkladu v proteazomu. Zdeňkova data byla přesvědčivým argumentem i pro Deshaiese, aby se CuEt vrátil do hry jako specifický inhibitor degradace proteinů. To pak Zdeněk potvrdil i během své stáže v Deshaisově laboratoři na Caltechu v létě 2013. Stále však zůstala otevřená otázka, co je vlastně jeho cílem v buňce.
Někdy v lednu 2013 Zdeněk prezentoval na semináři naší skupiny informace o proteinu, známém jako p97. Tato atpáza působí přesně mezi ubikvitinací a degradací, je zodpovědná za uvolňování ubikvitinovaných proteinů z větších komplexů, aby mohly být degradovány v proteazomu. Inhibice p97 způsobuje stejnou akumulaci ubikvitinovaných proteinů jako inhibice proteazomu. Bohužel, jak se později ukázalo – a to už Zdeněk pracoval jako doktorand pod vedením M. Mistríka – CuEt nedokázal inhibovat enzymatickou aktivitu p97, ale zároveň nedokázal bránit degradaci proteinu, který byl na p97 nezávislý. Klíčové bylo nečekané pozorování, že CuEt fixuje p97 na buněčných strukturách, kam přišla uvolňovat ubikvitinované proteiny. Po přistání na místo určení se z něho v buňkách, které v sobě měly CuEt, nedokázala normálně odlepit. Měli jsme štěstí, že o mechanismu působení p97 bylo již dosti známo, takže jsme hledali mezi proteiny, které byly součástí komplexu nutného ke správnému fungování p97. Díky obrovskému množství práce Zdeňka, M. Mistríka a jejich kolegů na Ústavu molekulární a translační medicíny a nesmírně cenným interpretacím experimentů ze strany J. Bártka se jako buněčný cíl CuEt vyloupl protein Npl4, o němž to nikdo vůbec nepředpokládal. CuEt způsobuje, a to i v tumorech u myší, fixaci Npl4, tím i fixaci p97 a inhibici degradace proteinů (těch závislých na p97, což je většina normálně degradovaných proteinů). Fixace p97 nikdy předtím nebyla pozorována a konečně se mi zdálo, že i Deshaies, jehož skupina se výzkumu p97 intenzivně věnovala, měl pocit, že jsme objevili něco zásadního.
Když si přečtete učebnice medicinální chemie, dozvíte se, že typickým cílem molekul, z nichž se mají stát efektivní léky, v buňce jsou enzymy, receptory a DNA (DNA kvůli cisplatině). Npl4 není ani jedno, jeho jediná „aktivita“ je vytvářet lešení pro správnou funkci p97. To byl podle mne důvod, proč se v případě CuEt nedařil tzv. rescue experiment. V případě enzymů by tento experiment měl být velmi hladký: buňka, která je vystavena působení inhibitoru enzymu, který by ji normálně zabil, je zachráněna umělým zvýšením produkce tohoto enzymu v ní. Enzym je jako továrna. Zničíte-li továrny v buňce, zachráníte ji vystavěním nových. Ale co když vaše molekula zastaví buněčné děje tím, že z běžného proteinu udělá lepidlo, které všechno zalepí? Zachráníte ji tím, že zvýšíte produkci tohoto proteinu? Není to tak jasné, jako když jde o enzymy. Z hlediska lékařského je to ovšem spíše výhoda, neboť čím obtížněji se zasažená buňka bude zachraňovat, tím obtížněji si vytvoří rezistenci na váš lék.
Velkým paradoxem ovšem bylo a je, jak je možné, že disulfiram nemá vážné vedlejší účinky jako klasická chemoterapie. Alkoholici ho berou po desítky let bez velkých problémů. Klíčem k odpovědi je nejspíše další převratné zjištění našeho článku. V roce 2014 Zdeněk se svými kolegy řešili úkol, jak měřit CuEt ve zvířatech a lidech. Ačkoli by se na první pohled mohlo zdát, že to je snadná práce ze základní analytické chemie, bylo to dramatické dobrodružství, trvající více než půl roku. A zjistilo se, že CuEt se u myší, které měly ve stravě disulfiram, a zejména u těch, které braly i glukonát měďnatý, hromadí v tumorech; stejně tak se zjistilo, že je přítomný, ale v malé koncentraci, v krvi alkoholiků, kteří berou antabus. Je tedy jasné, proč alkoholici nepociťují žádné toxické vlastnosti CuEt (a toxická látka to rozhodně je, 10 mg na kilogram zabije myš), neboť toxicita závisí na koncentraci. Jestliže je pravda, a to by se teprve muselo ukázat u pacientů s nádorovými onemocněními, že ve zdravých tkáních je při léčbě antabusem v kombinaci s nějakým potravním doplňkem, obsahujícím měďnaté ionty, CuEt prakticky nepřítomen, zatímco v nádoru je ve vysoké koncentraci, pak je jasné, proč by tito pacienti neměli mít vážné nežádoucí účinky, typické pro běžnou chemoterapii. Výzkum možností, jak dosáhnout hromadění protinádorových léků v nádorech a jak tedy umožnit zvýšení dávky bez nežádoucích účinků, se věnují celé vědecké týmy na prestižních pracovištích po desítky let a jedná se, pochopitelně, o sen onkologů od počátků chemoterapie v dobách Sidneyho Farbera a Emilů Freie. CuEt to dělá, aspoň u myší, sám od sebe. Zatím nevíme, proč tomu tak je.
V roce 2013 J. Bártek zahájil spolupráci s dánskými epidemiology. Cílem bylo využití celonárodních dánských registrů, z nichž bylo možné vyčíst, zda alkoholici, kteří brali antabus a zároveň měli nádorové onemocnění, měli lepší prognózu než jiní onkologičtí pacienti. Brzy se ukázalo, že není možné srovnávat alkoholika s rakovinou s onkologickým pacientem, který není alkoholik. Alkoholici mají horší prognózu vývoje nádorového onemocnění už jen proto, že jsou alkoholici. Nakonec bylo nutno srovnávat alkoholiky, kteří v době zjištění onkologické diagnózy přestali brát antabus, s těmi, kteří v tom pokračovali. Výsledek po mnoha náročných námitkách ze strany oficiálního oponenta, specialisty na epidemiologii, našeho článku, byl přesvědčivý ve prospěch protinádorového účinku antabusu. Nicméně od začátku jsme článek strukturovali tak, že tato epidemiologická studie byla výchozím bodem narativu, nikoli konečným. Epidemiologické výsledky položily otázku, zda je možné je zdůvodnit biologicky, tedy experimenty na myších a buňkách. Během recenzního řízení (článek byl poslán do Nature 1. října 2015 a byl akceptován 8. listopadu 2017) bylo pak mimo jiné jasně ukázáno, že samotný CuEt, pokud je aplikován u myší s tumory, má protinádorové účinky, čímž se rozptýlily poslední zbytky pochyb, zda při použití kombinace disulfiramu s měďnatými ionty přece jen za výsledný efekt na velikost tumorů nenesou zodpovědnost ještě nějaké další metabolity disulfiramu.
Podle mého názoru článek, který má tři korespondenční autory, Jiřího Bártka, Raye Deshaiese a mne, přináší několik přelomových zjištění:
- Po desítkách let hledání protinádorových léků, postavených na přítomnosti kovu v molekule (výzkum inspirovaný úspěchem cisplatiny – cytostatika používaného od roku 1978), nabízí z hlediska chemického banální látku (cisplatina je ovšem ještě banálnější a objev její protinádorové aktivity byl také důsledkem serendipity) jako lék, který skutečně existuje v těle a hromadí se v tumorech, které zabíjí.
- Tato látka působí proti nádorům zcela nečekaným a přelomovým mechanismem, který by měl vést k mnoha překvapivým objevům v oblasti buněčné a molekulární biologie. (Ukázalo se, že CuEt v nádorech fixuje protein Npl4 a zprostředkovaně inhibuje degradaci velkého množství proteinů a takto narušená „údržba“ buňku zabije. Bylo by zajímavé dozvědět se více o tom, jaký vliv má fixace Npl4 na různé buněčné děje.)
- Na klinické úrovni se otevírá celá škála možností studia aplikace antabusu na různé tumory v různých dávkováních a v kombinaci s celým spektrem jiných léčiv, což může umožnit proniknout na klinické úrovni až ke zkoumání biologické podstaty onkologických onemocnění, jako se to podařilo v případě bortezomibu u mnohočetného myelomu.6)
Neziskové léky
Serendipity se nemusí týkat jen přírodovědného nebo lékařského poznání. Příběh disulfiramu jako léku proti rakovině otvírá zásadní společenskou otázku: proč již dávno není intenzivně klinicky testován? To je problematika tzv. vývoje léků, tedy ověřování jejich schopností léčit nemoci pomocí klinických studií a rozhodování úředních autorit na základě těchto studií o povolení těchto léků pro léčení příslušné diagnózy. Ukazuje se, že dnes prakticky neexistuje cesta pro vývoj léků, jako je disulfiram. Tyto léky nemají již patentovou ochranu a někdy bývají označovány jako „finanční sirotci“. Disulfiram a podobné léky, jak jsem psal již před pěti lety (Vesmír 92, 43, 2013/1), nemají prakticky jinou možnost, než je neziskové financování jejich klinických testů.7)
V roce 2012 jsem vypracoval na základě inspirace americkou organizací Global Cures, založenou harvardským profesorem V. Sukhatmem, koncept tzv. neziskových léků.8) Jedná se o reakci na problém, do něhož jsem shodou okolností spadl, když jsem šel po spletité cestě serendipity od chemie dithiokarbamátů k tajům buněčné biologie a narazil jsem na společenský problém nepatentovatelných léků, jejichž pozitivní vedlejší účinky nelze testovat.
Nikdy předtím by mne nenapadlo, že budu řešit takové problémy. Přitom myšlenka je velmi jednoduchá: pokud jsou klinické studie nadějného léku nefinancovatelné z komerčních důvodů, je ve veřejném zájmu zaplatit je neziskovým způsobem. Ty nepatentovatelné léky jsou velmi levné, jedná se o tzv. generika. Např. léčba antabusem při užívání jedné 400mg tablety denně vyjde na zhruba 4000 korun ročně. Představte si, že by se za státní a charitativní peníze ukázalo v klinických testech, že opravdu léčí tu či onu rakovinu. Měli bychom bezpečný lék proti takové rakovině téměř zadarmo, mohli by k němu mít přístup také lidé z chudých zemí a výsledkem by bylo nejspíše i zlevnění dnes neúměrně se zdražující péče v bohatých zemích.
Dějiny medicíny nás učí, jak zásadní je serendipity pro přelomové inovace, učí nás ale také, jak obtížně se takové inovace prosazují. V případě disulfiramu ani v roce 2018 není nikde na obzoru naděje na systematické financování klinického ověřování jeho účinků proti nádorovým onemocněním. Dnes neexistuje žádný jiný přístup k vývoji léků, než je ten komerční. Jedinou výjimkou a prvním případem neziskového léku je paromomycin. Jeho příběh je inspirující pro mé nové pracoviště na Cyrilometodějské teologické fakultě v Olomouci (Institut sociálního zdraví pod od září 2015, v našem úsilí o prosazení neziskového vývoje disulfiramu jako paradigmatické změny v tom, jak naše společnosti mohou přistupovat k vývoji nových léků a zajímat se o něj.
Paromomycin je antibiotikum, o němž bylo na základě vědeckých poznatků již dlouho známo, že by mohl léčit smrtelné onemocnění, typické pro Bagladéš, Indii a východní Afriku, tzv. černou horečku (viscerální leishmaniózu). Touto nemocí trpí zejména chudí lidé. Nadace manželů Gatesových, WHO a Světová banka zaplatily klinické testy paramomycinu proti černé horečce a skutečně se ukázalo, že ten lék funguje. Výsledek byl publikován v roce 2007 v časopise New England Journal of Medicine. Léčba zabere tři týdny a stojí pár dolarů. Bez podobných neziskových studií se nikdy nedozvíme, zda disulfiram je schopen léčit nějaké nádorové onemocnění a jaké. To je obrovský veřejný problém, o němž téměř nikdo neví.
Poznámky
1) DOI: 10.1038/d41586-018-01405-7.
2) Vycházím z Kragh H., Bull. Hist. Chem. 33, 82–88, 2008.
3) Dufour P. et al., Biotherapy, PMID: 8389572.
4) Vanham G. L. et al., AIDS, PMID: 8389559.
5) Škrott Z. et al., Nature, DOI: 10.1038/nature25016
6) O serendipity v příběhu objevu bortezomibu jsem psal na vesmir.cz v roce 2015 v článku Zrádná logika laboratorních modelů.
7) Viz také Bertolini F. et al., Nat. Rev. Clin. Oncol., DOI: 10.1038/nrclinonc.2015.169.
8) Cvek B., Drug Discovery Today, DOI: 10.1016/j.drudis.2011.12.010.
Ke stažení
článek ve formátu pdf [361,67 kB]
O autorovi
Boris Cvek
Doporučujeme
Pěkná fotka, nebo jen fotka pěkného zvířete?
Do srdce temnoty 
