Zrádná logika laboratorních modelů

Jeden z hlavních problémů současného biomedicínského výzkumu jsou omyly a chyby vyplývající z našich vlastních modelů skutečnosti, jak by měla podle nás logicky fungovat. Výmluvným příkladem může být příběh vývoje prvního klinicky používaného inhibitoru degradace proteinů v buňkách, bortezomibu, který začal v roce 1994 a trvá dodnes.

Tato látka byla nejprve vyvinuta ve firmě založené profesorem Goldbergem a jeho společníky z Harvardovy univerzity v rámci úsilí léčit nemoci projevující se ztrátou svalové hmoty. Zastavit degradaci proteinů v buňkách, a tím i úbytek svalové hmoty, to znělo smysluplně. Přesto dosud k žádnému takovému uplatnění nedošlo. Naopak chemik Julian Adams a jeho tým si při práci s bortezomibem všimli, že dokáže zabíjet nádorové buňky, a to i ve zvířatech. Nicméně, jak Adams vzpomíná v rozhovoru pro Myeloma Today, nikdo v té době nevěřil v to, že právě zastavení degradace proteinů může být efektivní přístup v léčbě rakoviny, logický předpoklad byl, že takové inhibitory budou výrazně toxické nikoli jen pro buňky nádorové, ale i pro buňky normální.

Ukázalo se však, že bortezomib je méně toxický než běžná chemoterapie a že je dokonce efektivní při léčbě reálných pacientů s mnohočetným myelomem (jako takový se používá i v ČR pod komerčním názvem Velcade). Od té doby se spustil rozsáhlý výzkum, zkoušející odpovědět na otázku, proč jsou nádorové buňky citlivější na bortezomib než buňky normální (pokud jde o experimenty ve zkumavce, bortezomib má schopnost zabíjet celé spektrum nádorových buněk nejrůznějšího původu, naopak ale selhává v klinických testech u většiny rakovin kromě mnohočetného myelomu a několika dalších onemocnění).

Zdálo se, že jedním z hlavních důvodů vysoké selektivity bortezomibu vůči myelomovým buňkám je to, že dokáže inhibovat buněčnou dráhu tzv. jaderného faktoru-kappaB (NF-kB). Inhibiční účinek bortezomibu na NF-kB byl objeven hned na začátku vývoje bortezomibu, NF-kB dráha byla dobře popsána a hodně populární a bylo naprosto logické, že normálním buňkám inhibice této dráhy nevadí, kdežto rakovinným ano. Nicméně v roce 2009 vyšel v časopise Blood článek týmu prof. Andersona, který jasně ukázal, že v buňkách mnohočetného myelomu z pacientů bortezomib NF-kB dráhu nejenže neinhibuje, ale dokonce ji aktivuje. Z těchto výsledků bylo také jasné, že pokud jde o NF-kB, bortezomib vyvolává v různých buňkách různé efekty, včetně těch nelogických, a že logika našich laboratorních modelů může být fatálně zavádějící.

Podobně je tomu, zdá se, s objasňováním rezistence, kterou při léčbě bortezomibem buňky mnohočetného myelomu často získávají. Na základě experimentů ve zkumavce se ukázalo, že rezistentní buňky nějak pozměňují nebo ve zvýšené míře syntetizují protein, na který se bortezomib váže. A to je naprosto logické. Když se to však vědci pokusili prokázat u pacientů, nepodařilo se to, ale naopak se ukazuje, že myelomové buňky v organismu unikají smrtícímu účinku bortezomibu omezením syntézy některých proteinů, kterých jinak syntetizují výrazný nadbytek.

Jistě není příliš překvapivé, že naše zjednodušené laboratorní modely nemusí moc odpovídat realitě lidského organismu, který chceme léčit a kvůli němuž většinu biomedicínského výzkumu děláme. Při „dělání biomedicíny“ se na tuto propast ale často zapomíná a např. dokonce nádorové linie bývají používány jako model pro zdravou tkáň. Velice mnoho výzkumného úsilí, peněz a času je tak spotřebováváno ve skutečnosti na výzkum našich modelů a nikoli na výzkum, který by nám mohl říci něco klinicky relevantního o nás samotných a našich nemocech.

K dalšímu čtení

Rozhovor s Julianem Adamsem v Myeloma Today

Vývoj bortezomibu očima prof. Goldberga

Článek týmu prof. Andersona o aktivaci NF-kB v myelomových buňkách

Shrnutí mechanismu účinku a resistence u bortezomibu (PDF)