Využití disulfiramu v onkologické léčbě

V dnešní době je podle šéfa amerických National Institutes of Health¹⁾ nutné vyvíjet efektivní léčbu i tak, že se využije vedlejších pozitivních účinků léků starých.

Autoři Boguski, Mandl a Sukhatme²⁾ dokonce navrhují, aby byly u všech léčiv v příbalové informaci postupně uvedeny vedle negativních vedlejších účinků i vedlejší účinky pozitivní. A profesor Sukhatme, který působí na Harvard Medical School v Bostonu, založil pro klinické testování nových účinků starých léčiv přímo neziskovou organizaci GlobalCures.

Jedním z hlavních cílů mé spolupráce s profesorem Sukhatmem je právě udržení co nejnižší ceny takovýchto „neziskových léků“, jak ukážu na příkladu disulfiramu. Naše spolupráce se odehrává v rámci projektu OPVK CZ.1.07/2.3.00/20.0062 „Levný lék antabus jako protinádorové léčivo: mechanismus účinku a klinické testy“ (tento projekt je spolufinancován z Evropského sociálního fondu a státního rozpočtu České republiky).

O disulfiramu, který lze koupit běžně v lékárně pod názvem antabus jako lék proti alkoholismu, se už dávno ví, že má protinádorové účinky. Aby jakýkoli lék byl ovšem povolený pro běžnou klinickou léčbu dané nemoci (např. rakoviny), musí projít tzv. klinickými testy, ve kterých se má prokázat jednak jeho neškodlivost (což se u disulfiramu za desítky let jeho používání již prokázalo), ale také jeho efektivita. Počáteční stadia klinických testů disulfiramu se již konají v USA, třeba proti rakovině jater nebo proti melanomu. Nicméně vědci z nějakého zvláštního důvodu desítky let ignorují, že samotný disulfiram v těle prakticky neexistuje a po jeho požití dochází k rychlému metabolismu na látku ditiocarb (diethyldithiokarbamát), která již byla klinicky testována na ženách s rakovinou prsu. Na přelomu osmdesátých a devadesátých let se totiž věřilo, že ditiocarb posiluje lidskou imunitu a proběhly také klinické testy této látky na pacientech infikovaných HIV. Od té doby si nikdo nespojil výraznou protinádorovou aktivitu disulfiramu a ditiocarbu, jak se projevila ve zmíněném klinickém testu.

V tomto testu³⁾ bylo 64 žen s nemetastázující vysoce rizikovou rakovinou prsu rozděleno do dvou skupin – jedna brala standardní terapii a placebo, druhá standardní terapii a ditiocarb (na 70 kilogramovou pacientku asi 700 mg ditiocarbu týdně). Po šesti letech léčby žilo v první skupině jenom 55 % žen, kdežto v druhé skupině 81 % žen. Je třeba si uvědomit, že běžné dávky disulfiramu pro alkoholiky mohou být podle dnešní normy v USA až 500 mg denně, a pokud se v těle téměř okamžitě a téměř všechen disulfiram přemění na ditiocarb, můžeme podávat pacientům bezpečně tímto způsobem i 3500 mg ditiocarbu týdně. Při takovém množství by klinické testy tohoto léku u žen s rakovinou prsu mohly dopadnout ještě mnohem nadějněji než právě zmíněný test ze začátku devadesátých let.

Tuto naději potvrzuje také pozorování, které publikoval doktor Lewison v roce 1977. Jedna z jeho pacientek⁴⁾ (s iniciálami E. T.) trpěla metastázující rakovinou prsu s metastázemi v žebrech, páteři a pánvi. V tomto beznadějném stavu se stala alkoholičkou a byla léčena proti alkoholismu právě disulfiramem. Během 10 let od roku 1961 do roku 1971, kdy postupně brala a vysazovala disulfiram, aby se nakonec z alkoholismu nevyléčila, její metastáze zmizely a žena byla považována za vyléčenou z rakoviny. Umřela až pádem z okna v těžké opilosti. Zbývá tedy provést rozsáhlé klinické testy disulfiramu u pacientek s rakovinou prsu.

Disulfiram dobře snášejí i těžcí alkoholici s poškozeným organismem, je velmi levný (asi deset korun za 400mg tabletu, což znamená kolem 4000 korun za roční léčbu) a snadno dostupný. Tyto budoucí klinické testy by měly být placeny z peněz daňových poplatníků a mělo by tak být dosaženo výrazného zlevnění a zefektivnění onkologické péče. Disulfiram by se měl stát jedním z prvních léků, které vstoupí do klinických testů pod vlajkou GlobalCures.

Jinou otázkou je, jak vysvětlit protinádorovou aktivitu disulfiramu. V této věci spolupracujeme s odborníky v Detroitu (profesor Dou na Barbara Ann Karmanos Cancer Institute) a v Pasadeně (profesor Deshaies na California Institute of Technology). Student naší katedry buněčné biologie a genetiky v Olomouci Zdeněk Škrott byl již v rámci této spolupráce na tříměsíční stáži v laboratoři profesora Doua a vrátil se s cennými experimentálními výsledky. Na léto 2013 je pozván profesorem Deshaiesem na výzkumnou stáž do Pasadeny.

Zdá se (také na základě společného výzkumu s doc. Poučkovou z 1. lékařské fakulty, který byl financován Ligou proti rakovině a jehož výsledky se chystáme zveřejnit), že účinnou látkou proti rakovině není, aspoň v případě rakoviny prsu, disulfiram sám, nýbrž jeho sloučenina s mědí, která vzniká v těle z ditiocarbu. Je dost možné, že díky tomuto výzkumu najdeme úplně nové cíle pro efektivní onkologickou léčbu, které vskutku fungují i v klinické léčbě. Podobně se dnes ukazuje také u jiných starých léčiv (třeba u metforminu), že jejich protinádorová aktivita může pomoci odkrýt podstatu rakoviny na klinické úrovni (nikoli pouze v buněčných a zvířecích modelech) a vést k její efektivní léčbě. Na Johns Hopkins University v USA budují⁵⁾ rozsáhlou databázi pozitivních vedlejších účinků starých léčiv pro všechny možné nemoci, nikoli jenom pro rakovinu.

Myslím, že lze bez přehánění říci, že znovuvyužívání starých léků ve výzkumu a klinické léčbě dnes představuje rozsáhlou změnu paradigmatu ve vývoji účinných léků pro nemoci, které dodnes neumíme léčit a na které dodnes umíráme.