Fluor v léčivech: atom mnoha rolí

Zhruba pětina nyní používaných léčiv obsahuje minimálně jeden atom fluoru, u léčiv schválených v posledních letech to bývá podstatně více. Nebylo tomu tak ale vždy. Ještě poměrně nedávno byly organické sloučeniny obsahující fluor obecně považovány za příliš toxické.

Prakticky od počátku používání syntetických léčiv byla tato léčiva vyvíjena tak, že se jako strukturní vzor užila molekula mající požadovanou aktivitu, popřípadě molekula z nějakých důvodů považovaná za potenciálně takto účinnou. Často se přitom jednalo o látky přírodní. Molekula takové látky byla následně pozměňována ve snaze dosáhnout výhodnějších vlastností. Vyšší aktivity a selektivity účinku, nižší toxicity, menší frekvence vedlejších účinků, lepší biologické dostupnosti, vyšší selektivity nebo u protiinvazních látek (antibakteriálních a protivirových látek, antiparazitik) širšího spektra účinku.

Protože se v přírodních látkách fluor vyskytuje zřídka a řada sloučenin obsahujících fluor je toxických, dlouho se o zavádění atomu fluoru do molekul léčiv vůbec neuvažovalo. Tomu nahrával i fakt, že metodika syntéz fluorovaných organických sloučenin byla poměrně omezená, stejně jako komerční dostupnost vhodných fluorovaných meziproduktů.

Ale možné výhody fluorovaných sloučenin převážily nad původními obavami. Hlavní potenciál fluorovaných léčiv spočívá ve zlepšení fyzikálně-chemických vlastností, ve zvýšení metabolické stability, ale u některých léčiv se projevuje i zvýšená afinita k vazebnému místu. Velikost atomu fluoru přitom není o mnoho větší než velikost atomu vodíku a u většiny léčiv náhrada vodíku fluorem nevede k podstatnému nárůstu velikosti nebo změně tvaru molekuly, takže lze předpokládat podobné interakce s receptory.

Důležitou vlastností léčiv je jejich biologická dostupnost, která je dána do značné míry schopností prostupovat biologickými membránami. Pro tuto schopnost by léčivo mělo mít vhodnou lipofilitu, ale také vhodnou distribuci elektronů v molekule, která ovlivňuje řadu vlastností látky. A právě tyto vlastnosti lze často substitucí fluorem modifikovat.

Nejčastějším důvodem pro zavádění fluoru do molekul léčiv je snaha zabránit jejich metabolické přeměně. Zvláště lipofilní látky jsou často degradovány působením oxidativních enzymových komplexů cytochromu P-450, jehož izoformy se nalézají převážně v játrech, ale i ve střevní stěně. Protože je vazba C–F poměrně silná, zavedení atomu fluoru do místa, kde obvykle dochází k takové reakci, může této metabolické přeměně zabránit. To je obvyklý přístup hlavně u aromatických sloučenin, u nichž je metabolická oxidace častá. Protože jsou příslušné metabolity většinou méně účinné nebo neúčinné a jsou následně snadněji eliminovány z organismu, zavedení fluoru má v těchto případech obvykle za následek prodloužení poločasu eliminace léčiva a méně časté dávkování.

V radě případů je prokázáno, že zavedení jediného atomu fluoru do vhodného místa molekuly může zásadně ovlivnit aktivitu látky. Při hodnocení vlivu zavedení atomu fluoru je třeba si uvědomit, že v řadě případů nejsou popsána příslušná nefluorovaná analoga, a že tedy není vždy možné tento vliv exaktně zhodnotit. Je zřejmé, že jde do určité míry o módní trend, způsobený také zvýšenou komerční dostupností fluorovaných intermediátů. Někdy jde zjevně také o snahy vyhnout se patentovému omezení. Známý je případ inhibitoru protonové pumpy lansoprazolu¹⁾ (Prevacid), zavedeného japonskou firmou Takeda jako léčivo me-too velice úspěšného omeprazolu (Losec) firmy Astra. Problém spočíval v tom, že patent na omeprazol chránil také řadu jeho analog včetně příslušného nefluorovaného derivátu lansoprazolu. Došlo ke sporu, v němž měla firma Takeda prokázat zásadní výhodnost lansoprazolu oproti nefluorovanému derivátu, firmy se ale dohodly mimosoudně, takže podrobnosti nebyly zveřejněny.