35 let s HIV

Přítomnost nové záhadné choroby oficiálně potvrdily americké úřady, když 5. června 1981 oznámily podezřelý výskyt pneumocystické pneumonie u pěti dospělých homosexuálů. Nemoc dostala jméno AIDS. V Československu se první HIV pozitivní pacient objevil v roce 1985. Ladislav Machala před 35 lety začínal dráhu lékaře na infekčním oddělení Fakultní nemocnice Bulovka. Stál u zrodu HIV centra. Jeho rukama od té doby prošly stovky pacientů.

Jaké bylo vaše první setkání s člověkem nakaženým HIV a kdy to bylo? — Bylo to na infekční klinice na Bulovce, na oddělení, které tehdy vedla paní docentka Marie Staňková, později pověřená založením prvního AIDS centra u nás. Stalo se to v roce 1985 a já jsem byl paní docentce k ruce jako mladý sekundář. Tehdy se o této nemoci vědělo jen málo (viz rámeček) a my jsme se na ošetření toho pacienta oblékli mnohem důkladněji než dnes k pacientovi s covidem. První, s nímž jsem se setkal, byl hemofilik, který se nakazil při léčbě krvácivých komplikací. V té době se ještě krev dárců na přítomnost HIV netestovala.

Jak vás tehdy vůbec napadlo, že jde o tuto diagnózu? — Už jsme tehdy věděli, že ta nemoc existuje a že hemofilici jsou ohroženou skupinou. U tohoto pána byla diagnóza nasnadě, měl typické projevy HIV infekce, jako je hubnutí, zvýšené teploty, průjmy, a imunologické vyšetření potvrdilo nízký počet lymfocytů CD4+. U těchto prvních pacientů nebyla tehdy v Československu sérologická diagnostika dostupná. Úplně první sérologické testy byly udělané ve Vídni, kam vzorky z Prahy na prosbu docentky Staňkové propašoval profesor Christian Kunz v kapse saka. Oficiálně sice bylo možné dělat sérologické testy v Moskvě, protože to ale bylo v utajovaném režimu, tak to bylo také velmi komplikované. Krátce poté paní doktorka Marie Brůčková dostala za úkol vybudovat Národní referenční laboratoř pro AIDS ve Státním zdravotním ústavu. Podařilo se jí tam rozjet solidní diagnostiku. Později se u hemofiliků začal dělal cílený screening, a hlavně se začaly testovat všechny odběry v transfuzní službě, takže tento způsob přenosu HIV vymizel. Nicméně krví se u nás do roku 1986 nakazilo 33 lidí – 16 z jednorázové transfuze a 17 hemofiliků, kteří patrně dostali krev „z dovozu“.

Těm prvním pacientům jste tedy nemohli nabídnou žádnou účinnou léčbu. — V podstatě opravdu nemohli. Řadu tehdejších pacientů bychom dnes uměli léčit, tehdy jsme ale nevěděli jak. Občas, když nemůžu spát, si na ně vzpomínám a je mi smutno. Ten úplně první pacient ale žil překvapivě dlouho. Pak přibývali další, ti už se nakazili sexuálním přenosem. Jednomu z nich jsem potom v roce 1988, pravděpodobně jako první lékař ve východní Evropě, podal první antiretrovirotikum – azidothymidin (AZT), který inhibuje virový enzym reverzní transkriptázu (viz také s. 394).

Musel se, předpokládám, dovážet ze Západu? To už tedy Československo oficiálně připouštělo, že nejen kapitalistická cizina má pacienty s AIDS? — AZT dovážela firma Wellcome, která tu tehdy jako jedna z mála západních farmaceutických firem měla zastoupení. Celý vývoj léku byl rekordně rychlý kvůli velikému tlaku v důsledku rychle rostoucího počtu zemřelých – od prokázání efektu proti HIV in vitro do jeho registrace uplynula nebývale krátká doba jen 25 měsíců; vzpomněl jsem si na to nyní při diskusích o uspěchanosti vývoje přípravků proti infekci SARS-CoV-2. Původní výrobce AZT dnes již neexistuje, ale lék se v omezené míře stále ještě používá. AZT se pak koncem osmdesátých let začal vyrábět i u nás – prý to měla být centralizovaná produkce pro celou RVHP –, ale záhy po listopadu 1989 jeho výroba za ne úplně jasných okolností skončila. Ještě mám doma schovanou jednu krabičku českého AZT.

Vy jste se tehdy seznámil s komunitou gayů, že? Do té doby jste s ní asi nepřišel příliš do kontaktu. — To máte pravdu. Když jsem v roce 1990 přednášel na již zmíněné sanfranciské konferenci před tisícovkou delegátů příspěvek o situaci v Československu, tak jsem také řekl, že jsem si do svých pětatřiceti myslel, že gayové doopravdy nejsou. Že sice figurují ve vtipech a v literatuře, ale ve skutečnosti nejspíše neexistují. Dovedete si představit to pozdvižení v sále, kde možná polovina delegátů byli gayové. Na Západě a potom i u nás se v těchto věcech lidé s touto sexuální orientací samozřejmě hodně angažovali. Těch komických situací bylo v oněch dřevních dobách víc. V roce 1988, když už se politická situace přece jen trochu uvolnila, jsme se s kolegou Špálou dostali na pozvání německé AIDS Hilfe poprvé na Západ do Frankfurtu. A když jsme jim tam říkali, že my dva představujeme celé dvě třetiny kompletní československé kapacity péče o HIV pozitivní, tak nechtěli věřit vlastním uším, ale bylo to tak, kromě paní docentky Staňkové se u nás tehdy nikdo další problematice HIV nevěnoval.

Další pacienti, které jste postupně dostávali do péče, už se tedy nakazili převážně při homosexuálním pohlavním styku. — Ano. A první případy infekce sexuální cestou u nás představovali lidé, kteří tehdy mohli jezdit často do zahraničí.

Kdy se tedy ta beznadějná situace obrátila? Hned s lékem AZT? — Na samém začátku pandemie HIV byli z dnešního pohledu pacienti diagnostikováni velmi pozdě, až ve stadiu rozvinutého AIDS. Byli v hlubokém imunodeficitu s těžkými komplikacemi a obvykle přežívali půl roku. Léčba AZT jim prodloužila život tak o rok. Dnes už víme, že tato monoterapie neměla šanci na úspěch. Velmi rychle se rozvinula rezistence, navíc pacienti dostávali velké dávky – a protože tento lék tlumí tvorbu červených krvinek, trpěli chudokrevností a z léčby jim bylo možná hůř než z nemoci. Pak přišlo několik dalších inhibitorů reverzní transkriptázy, ale bylo to jako z deště pod okap, protože tyto léky byly také toxické bez nějakého zásadního zlepšení účinnosti.

Prof. MUDr. Ladislav Machala, Ph.D. (*1954)
Vystudoval Fakultu dětského lékařství na Univerzitě Karlově, kde promoval v roce 1979. Od roku 1982 pracuje na infekční klinice Fakultní nemocnice Bulovka, kde nyní vede HIV centrum. Na 3. lékařské fakultě UK přednáší obor infekčních nemocí.

Co tedy přineslo první zásadní zlepšení prognózy pro HIV pozitivní? — Byly to v polovině devadesátých let inhibitory HIV‑proteázy, které blokují dozrávání virových částic, o pět let později k nim přibyl tenofovir, molekula, kterou syntetizoval profesor Antonín Holý. S těmito léky, požívanými v rámci kombinovaných léčebných režimů, konečně začala úmrtnost na AIDS prudce klesat (viz také Vesmír 96, 400, 2017/7 a 96, 398, 2017/7). Tehdy k nám například přišlo několik pacientů s Kaposiho sarkomem a těžkou poruchou imunity. Díky léčbě dnes tito pacienti žijí a někteří z nich mají dokonce lepší imunitu než já. A pak postupně přibývaly další skupiny léků, v posledním desetiletí především inhibitory HIV integrázy. Tyto přípravky blokují začlenění virové genetické informace do naší DNA a znamenaly další malou revoluci, protože kromě vysoké účinnosti a odolnosti vůči rozvoji rezistence jsou také velmi dobře tolerované a lze je podávat jednou denně.

Jak jsou na tom lidé s diagnózou HIV pozitivní dnes? — V současné době má naprostá většina pacientů přístup k moderním lékům a užívá každý den pouze jednu tabletku obsahující obvykle tři různé složky. Kdo je diagnostikován včas a léky zodpovědně užívá, což podtrhuji, a k tomu se mu dostalo i oné kapky štěstí, má šanci dožít jemu příslušné délky života čili HIV mu nemusí zkrátit život. Proto je velice důležité, aby se ten, kdo má podezření, že by mohl být HIV pozitivní, dal co nejrychleji otestovat – jednak aby mohl zahájit léčbu, ale také aby ochránil své potenciální sexuální partnery, protože v prvních letech po nákaze HIV obvykle infekce žádné zdravotní potíže nezpůsobuje.

Nejmodernější léčba tedy stále vychází z molekuly českého chemika Antonína Holého? — Tenofovir, který syntetizoval profesor Holý, je výborná molekula a je už druhé desetiletí celosvětově nejpodávanějším lékem proti HIV, užívá jej kolem sedmdesáti procent všech léčených. Původní molekula tenofoviru, disoproxil fumarát, používaná od roku 2001, je v současné době nahrazována lépe snášenou verzí tenofovir-alafenamidem (TAF). Tenofovir spolu s dalšími přípravky je dnes součástí většiny kombinovaných léků. Replikaci HIV tak držíme pod kontrolou natolik, že se nerozvine AIDS. Když je virus u léčeného pacienta v krvi nedetekovatelný, takový člověk už HIV dále nešíří (viz Vesmír 80, 332, 2001/6).

Jaké má tato léčba vedlejší účinky? — Nežádoucí účinky zrovna u tenofoviru nebývají dramatické. S prvními antiretrovirotiky před více než třiceti lety to ale bylo horší, někdy jsme takovou léčbu přirovnávali k vyhánění čerta ďáblem. Někteří pacienti si dokonce stěžovali, že opravdu zle jim začalo být, až když zahájili léčbu. Většina tehdy dostupných léků způsobovala například intenzivní nevolnosti a průjmy, což demotivovalo pacienty, aby je pravidelně užívali a to zase nahrávalo rozvoji rezistence. Dnes na tom jsou pacienti výrazně lépe. Například tenofovir je sice do jisté míry toxický pro ledviny, ale při pečlivém monitoringu to lze dobře zvládnout. A ostatní moderní molekuly jsou také dobře snášené. Vývoj samozřejmě pokračuje a objeví se další, ještě lepší přípravky, o tom není sporu.

Vy jste se výzkumu rezistence na tyto léky, kromě klinické práce, začal intenzivně věnovat. — V roce 1996 k nám na kliniku přišel Jan Konvalinka z Ústavu organické chemie a biochemie s tím, že by chtěl zkoumat rezistenci na inhibitory HIV‑proteázy (pan profesor kvůli tomuto jednání zapomněl odvézt svou ženu z porodnice domů a dodnes je mu to prý občas připomínáno). Byli jsme tehdy těmito „zázračnými“ molekulami úplně okouzleni. V lidském těle se enzymy příliš podobné HIV‑proteáze nevyskytují, proto jsme si zprvu mysleli, že tyto léky nebudou mít závažné nežádoucí účinky. Zadruhé jsme si říkali, že tak malou molekulu, složenou z pouhých 99 aminokyselin, virus nebude schopen příliš měnit, a nebude tudíž vytvářet rezistenci. Ale spletli jsme se v obojím. Inhibitory HIV‑proteázy se ukázaly dosti toxické a negativně zasahují do metabolismu krevních lipidů a glukózy a také rezistenci si HIV proti nim dokázal vytvářet docela rychle. Výzkumná skupina Jana Konvalinky pak na tomto poli udělala velký kus práce (viz Vesmír 95, 214, 2016/4); náš podíl spočíval, abych se přiznal, hlavně v tom, že jsme je zásobovali zajímavými multirezistentními izoláty. A ty jsme získali proto, že jsme ještě neměli dostatek zkušeností se strategií a taktikou antiretrovirové léčby. Kromě teoretických výsledků měla tato spolupráce i přínosy ryze praktické – společně s Národní referenční laboratoří jsme například byli v postsocialistické Evropě první, kdo zavedl rutinní sekvenování HIV na rezistenci. Naše spolupráce s Janem Konvalinkou trvá stále a my i naše rodiny jsme se velmi spřátelili – ostatně produktem jedné naší společné dovolené je i kniha Viry pro 21. století.

Nejlepším řešením do budoucna by byla vakcína proti HIV. Je stále v nedohlednu? — Když jsme nedávno psali s profesorem Liborem Grubhofferem o historii vakcinace (Vesmír 100, 304, 2021/5), vzpomněli jsme si na dva takové „pomníčky vakcinologie“, které se stále nedaří uspokojivě vyřešit – HIV a hepatitida C. O vývoji vakcíny proti HIV se mluví opravdu velmi dlouho. Už v roce 1985 prezident Reagan sliboval, že vakcína bude do tří let. Když jsem se v roce 1990 dostal na kongres o AIDS do San Franciska, slavný vynálezce vakcíny proti polioviru profesor Jonas Salk tam vyslovil odhad, že vakcína vznikne do pěti let. O dva roky později jsem během stáže v San Francisku chodil na semináře Jaye Levyho, což byl vedle Gallovy a Montagnierovy skupiny třetí objevitel HIV, jen se na něj pozapomnělo. Jay to tehdy odhadoval na dvacet let. Před pár lety jsem se ho znovu ptal, kde že je ta vakcína. Odpověděl: „Ladi, dej mi ještě dalších dvacet let.“ Je to tak trochu hledání svatého grálu. Samozřejmě kdo vakcínu proti HIV vynalezne, bude slavný a bohatý. Ale přestože se investovaly miliardy dolarů, vakcína bohužel stále uniká. Důvodů je více, jedním z nich je velká genetická variabilita HIV. Myslím, že než odejdu do penze, preventivní vakcína ještě nebude. Když se v různých médiích psalo, že je na spadnutí, tak to obvykle mysleli vakcínu terapeutickou, která má zajistit pozitivní imunomodulaci u lidí již nakažených.

A ta je na spadnutí? — Koncept terapeutické vakcíny je sice teoreticky jednodušší, ale ani tu zatím nemáme. Preventivní vakcína proti HIV by byla samozřejmě skvělá, ale podle mne je stále nejjednodušším a velmi účinným řešením opakovaně zmiňované individuální nerizikové chování. V současné době je jako náhrada za očkování značně prosazována tzv. preexpoziční profylaxe, což znamená dlouhodobé užívání zmíněného tenofoviru v kombinaci s emtricitabinem, aby se exponovaná osoba nenakazila. Sice to docela účinně funguje, ale vnímám zde nebezpečné úskalí – jakmile jakýkoli antiinfekční lék uvolníte pro široké užívání, tak se dříve nebo později vytvoří rezistence.

Kolik je dnes na světě a u nás nemocných? Jakým tempem přibývají? — Zaplaťpánbůh v posledních několika letech jich moc nepřibývá. Na světě žije něco kolem sedmatřiceti milionů lidí s HIV. Přesná čísla samozřejmě neznáme, máme k dispozici jen více či méně přesné odhady. Ročně se nakazí necelé dva miliony lidí a asi tři čtvrtě milionu kvůli HIV infekci umírá (podrobněji v rámečku nahoře). V Česku máme naštěstí zatím docela klidnou epidemiologickou situaci – v posledních letech každoročně diagnostikujeme necelé tři stovky nových případů, a patříme tak k zemím s nejnižším výskytem infekce HIV vůbec. K současnému stavu je nutné dodat, že na jednu stranu správně léčení pacienti s nulovou virovou náloží sice infekci nešíří, na stranu druhou se ale při vědomí existence účinné léčby část lidí chová o něco rizikověji. „Máme výborné léky, takže AIDS není problém, že jo,“ slyším občas od nových pacientů, které k nám přivede pozitivní diagnóza.

Situace se tedy značně liší v různých zemích a různých částech světa. — Podle dominantního způsobu šíření existuje ve světě několik podtypů epidemie HIV. Pro nás je typické šíření homosexuálním přenosem a velmi malý podíl toxikomanů – necelých šest procent. Obdobná situace je na Slovensku, kde s poloviční populací mají odpovídajích padesát procent našich počtů. A podobné je to i v dalších postkomunistických zemích střední Evropy, v Maďarsku či Chorvatsku. V Polsku už je to jinak, mají větší podíl toxikomanů, což je zřejmě dané tím, že mají moře a drogy se k nim vždycky dostávaly snáze. A u nás se hlavně zásluhou organizace Drop-in podařilo po revoluci rychle zavést systém distribuce sterilních jehel a stříkaček toxikomanům dřív, než do této komunity infekce HIV pronikla, z čehož těžíme dodnes.

A mimo střední Evropu? — V Africe se HIV šíří převážně heterosexuálním přenosem, zatímco my máme poměr nakažených osmdesát tři procent mužů a sedmnáct procent žen, v Africe je to jedna ku jedné. V zemích bývalého Sovětského svazu je velmi významný přenos mezi injekčními toxikomany, stejně jako v západní a severní Evropě.

WHO před lety vyhlásila cíl kontroly šíření infekce pomocí programu 90–90–90. Když budeme znát 90 % všech nakažených, 90 % z nich bude užívat účinnou antiretrovirovou terapii a 90 % z nich bude mít nulovou virovou nálož, tak se HIV přestane šířit. Tohoto cíle mělo být dosaženo v roce 2020, což se, když to řeknu v nadsázce, rozhodně nepovedlo ani ve středních Čechách, natož v takové střední Africe. Tamní situaci si vůbec netroufám odhadovat. A i v Česku známe jen asi osmdesát procent nakažených HIV.

Kolik vlastně stojí moderní antiretrovirová léčba? — Laciná není. Antiretrovirotika stojí desítky tisíc korun měsíčně a k tomu musíme připočítat náklady na monitoring – potřebujeme například průtokovou cytometrii a sekvenování genomu HIV, to jsou docela drahé metody, takže dohromady to může být 300 až 400 tisíc ročně. A je to léčba celoživotní. Zatím sice neumíme infekci HIV definitivně vyléčit, umíme ji ale velmi účinně léčit, takže dnes lidé s HIV už neumírají a mohou pracovat a vést plnohodnotný život.

Již byla řeč o profesoru Holém. Při hledání příčin onemocnění, poznávání vlastností HIV i hledání léku se však uplatnili i další čeští vědci. — O poznání retrovirů se nesmírně zasloužil profesor Jan Svoboda, který nezávisle objevil reverzní transkriptázu. Myslím, že by si za to zasloužil Nobelovu cenu, bohužel měl tehdy velmi omezené možnosti publikovat, a tak se o něm nevědělo. Význam jeho práce je ale tak velký, že z něj dělá jednoho z největších retrovirologů 20. století. Profesor Svoboda také oponoval moji habilitační práci o rezistenci HIV a já si toho velmi cením.

Jedním z prvních žáků profesora Svobody byl i Mikuláš Popovič, který identifikoval virus způsobující AIDS (viz Vesmír 93, 66, 2014/2). — Po odchodu do USA pracoval v týmu Roberta Galla v Národním ústavu pro výzkum rakoviny. V roce 1984 tam identifikovali virus HIV v krvi nemocných s AIDS a vyvinuli test na jeho přítomnost. Jenže pak tam došlo k nesrovnalostem, a tak v roce 2008 dostala Nobelovu cenu dvojice Luc Montagnier a Françoise Barré-Sinoussi, kteří ve stejnou dobu objevili HIV v Pasteurově ústavu.

Další Čech, kterého musíme zmínit, je parazitolog Otto Jírovec. — Na novou smrtelnou nákazu ve Spojených státech upozornil neobyklý výskyt pneumocystové pneumonie. Do té doby byla považovaná za raritní onemocnění nedonošených dětí. Najednou se však roku 1981 začala objevovat u dospělých mladých mužů. Za půl roku u 111 lidí – to bylo víc než za předchozích třicet let v celém světě. Pracovnice v Center for Disease Control, která měla na starosti objednávání zvláštních léků, totiž upozornila, že se množí objednávky na lék proti pneumocystóze. A tak to vlastně celé začalo. Právě tato nemoc napověděla, že se něco děje. To něco byla infekce HIV. Rád jsem na seminářích na Kalifornské univerzitě upozorňoval: Pneumocystová pneumonie byla poprvé popsána jako lidské onemocnění v české kotlině (viz Vesmír 31, 66, 1952/3). Patolog Josef Vaněk a parazitolog Otto Jírovec identifikovali organismus Pneumocystis carinii jako původce těžkých zápalů plic u nedonošených dětí a v roce 1952 to publikovali v Zentralblatt für Bakteriologie. Později bylo sekvenováním DNA zjištěno, že u lidí nemoc způsobuje jiný druh, a na Jírovcovu počest byl nazván Pneumocystis jirovecii.

A ještě musím připomenout, že druhá významná oportunní parazitární infekce u lidí nakažených HIV je toxoplazmóza. I zde se můžeme pochlubit. Jedním z prvních, kdo už v roce 1923 toto onemocnění pozoroval u člověka, byl oftalmolog profesor Josef Janků. V Americe, kde její prevalence zdaleka není taková jako v Evropě, jsem vždy připomínal: Tato nemoc se označuje jako morbus Janků (viz Vesmír 31, 193, 1952/7).

HIV jste se „upsal“ na celý profesní život. Nikdy jste nelitoval? — Já jsem medicínu vůbec studovat nechtěl, donutila mě maminka. Chtěl jsem jít na přírodní vědy a sbírat modrásky, ale i tatínek mě strašil, že se prý jako entomolog jen těžko uživím. Takže jsem vystudoval pediatrii na Lékařské fakultě v Motole. Pořád si ale myslím, že bych se býval biologií uživil, a kdybych mohl sedět v Národním muzeu a přepichovat si modrásky, tak bych asi byl nejšťastnější. Ale tehdy po studiích jsem si říkal, že bych chtěl dělat alespoň nějakou laboratorní práci, třeba mikrobiologii. Ani to se mi ale nevyplnilo, a tak jsem alespoň utekl z pediatrie a ten „ztracený ráj“ živé přírody jsem si našel v patogenech. Všechny lékařské obory se zabývají lidmi, ale jen infektologie se kromě člověka zabývá také jinými živými organismy.

A tak jste se začal zabývat parazity, bakteriemi – a virem HIV. — Z HIV jsem zprvu také moc nadšený nebyl a taky jsem se trochu bál. Ze začátku jsme o té infekci měli jen málo informací. Bydlel jsem tehdy v Praze v paneláku a sousedi, kteří věděli, koho léčím, se mnou ani nechtěli jezdit ve výtahu. Ale tatínek mi, tentokrát správně, říkal: to je nosné téma, a jestli se chceš někdy podívat do světa, tak se tam dostaneš s HIV. Bohatě se mi to vyplnilo. A opravdu nelituji. Jsem vděčný Pánu Bohu, že mě na to místo postavil a že jsem u toho všeho, v tom kvasu, mohl být od samého začátku. Učili jsme se za pochodu a bylo to veliké dobrodružství. Nesmírně mnoho jsem ale získal i lidsky. Poznal jsem spoustu skvělých lidí – jednak odborníků, ale také pacientů, kterým jsem nesmírně vděčný, že se sami hlásili do výzkumu a nechali se od nás v rámci studií někdy i doslovně „trápit“. Také díky nim se výzkum mohl posunout dál. Naprosté většině nových pacientů s infekcí HIV proto dnes můžeme sdělit dobrou zprávu, že pro ně život nekončí. Jen je mi líto těch, kterým jsme už pomoci nemohli. A ještě osobní last but not least – povinnost negativního testu na HIV pro cizince pracující v Česku mi do ordinace před třiceti lety přivedla i mou nynější ženu.

Teď nám covid-19 v plné síle ukazuje, že s HIV velké pandemie nekončí. — Někdejší hlavní epidemiolog Spojených států Dr. Walter Stewart měl v roce 1967 prohlásit, že je na čase zavřít učebnice infektologie a vyhlásit vítězství ve válce proti nákazám. Současný poradce Bílého domu profesor infektologie Anthony Fauci na to ve svých pamětech vzpomíná: když se po promoci počátkem sedmdesátých let rozhodoval o své kariéře, velmi váhal jít do infektologie právě pod dojmem Stewartova prohlášení, že už na infekčních chorobách není co objevovat a řešit. A dnes profesor Fauci radí americké vládě, jak zvládnout koronavirovou krizi. Nynější pandemie rozhodně není poslední problém, který nám infekční nemoci připraví. V tomto oboru zbývá k objevování ještě doslova celý vesmír.