Lekce z pandemie

Když se objevila zpráva, že pražský taxikář, hospitalizovaný v těžkém stavu s nemocí covid-19, dostal jako první pacient v Česku nový experimentální lék remdesivir, vnímali ji mnozí dvojnásob radostně: konečně se našla látka, která dokáže zvrátit postup choroby, a navíc za jejím vývojem stojí český vědec. Tomáš Cihlář, čerstvý laureát Mimořádné ceny Neuron za významný vědecký objev, působí ve Spojených státech jako viceprezident farmaceutické firmy Gilead Sciences pro virologii a v rozhovoru vypráví nejen o vzniku léku na koronavirus.

Byla to i pro vás dvojnásob radostná zpráva, že vaše látka funguje a že ji můžete poslat do rodné země? — On ten případ byl trochu zamotaný, původní žádost o remdesivir od docenta Balíka ze Všeobecné fakultní nemocnice se někde ztratila, musel jsem ji vystopovat a aktivovat, pak teprve jsme mohli lék poslat, čímž se ztratilo několik dní. Takže remdesivir přišel do Prahy až poté, co pacient prodělal největší krizi. Ale naštěstí dostával nejlepší dostupnou péči, což mu nesporně pomohlo přežít. Remdesivir už možná jen urychlil rekonvalescenci. A radost? U každého případu má člověk samozřejmě radost, když dobře dopadne, ale pak si musí uvědomit, že emoce nestačí, že závěr musí být racionální, a ten nelze dělat z jednoho případu. I v začátcích vývoje podstupovali léčbu remdesivirem převážně jednotliví nemocní. Skutečný účinek léku ale musíte ověřit na větší skupině pacientů při dobře zorganizované klinické zkoušce. V případě českého pacienta jsem tedy byl rád, že pomohl a že způsob, jak lék dostat do Čech, funguje. Teď už je jiná situace, remdesivir je prověřen několika klinickými studiemi, schválen a měl by být v blízké budoucnosti dostupný standardně pro všechny hospitalizované pacienty.

Měli jsme my v Česku – nechci, aby to znělo špatně – trochu protekci? Hrálo při dodávce experimentálního léku nějakou roli to, že naši odborníci věděli o vás, o remdesiviru, že vy zase máte slabost pro Česko? — Český pacient nebyl první, u něhož se látka vyzkoušela. Úplně první pacient dostal remdesivir na konci ledna ve státě Washington, šlo o amerického občana čínského původu, který se vrátil z obchodní cesty z Číny, konkrétně z Wu-chanu. To byl první identifikovaný, diagnostikovaný pacient s covidem ve Spojených státech. Dost se mu přitížilo a musel do nemocnice, po aplikaci remdesiviru se jeho stav výrazně zlepšil. Po tomto úspěšném případu aplikace jsme začali propracovávat systém, jak látku distribuovat i pro pacienty v dalších zemích včetně Česka. Žádostí bylo mnoho, v době, kdy onemocněl zmíněný pražský taxikář, jsme jich měli už tisíce, z celého světa. Ano, chtěl jsem mít jistotu, že ta z Česka se neztratí v moři dalších. A jak už jsem zmínil, nejdřív se někam zatoulala, ale osobně jsem se snažil, aby i Česká republika měla k léku přístup co nejdříve.

Teď ocituji vaše kolegy z Ústavu organické chemie a biochemie, kde jste po studiích začínal. Radim Nencka v měsíčníku Reportér říkal: „Mám tu molekulu strašně rád.“ Ivan Rosenberg zase dodal: „Molekula remdesiviru je opravdu velmi vzácná, ne každý den najdete antivirotikum, které působí na takové množství virů.“ Jak byste popsal tuto molekulu vy? — Já bych zvolil slovo unikátní. Ivan Rosenberg na to poukázal velice dobře, opravdu nemáme mnoho látek, které mají takový široký záběr na celou škálu nebezpečných virů, jež mohou způsobovat epidemie a pandemie. Problém byl, jak tu látku efektivně dostat do buněk a tkání, aby se tam metabolizovala do aktivní formy, která pak může zablokovat virus. S tím si naši chemici dost hráli. Nejdřív řešili, jak nadesignovat tu aktivní část molekuly, druhým krokem bylo, jak přidat „adresu“, která by byla schopna látku doručit do tkání a buněk. Tady ještě existuje prostor k vylepšení. Cílem našeho současného širokého výzkumného programu je zlepšit vlastnosti preparátu tak, aby lépe pronikal do cílových tkání a případně aby se mohl podávat ve formě plicní inhalace anebo i orálně, ve formě tabletek.

Ing. Tomáš Cihlář, CSc. (*1967)
Vystudoval VŠCHT v Praze, obor kvasná chemie a bioinženýrství. V roce 1994 získal titul kandidáta věd v ÚOCHB, kde se zabýval výzkumem antivirových látek v oddělení profesora Holého. V tomtéž roce odešel na postdoktorandskou stáž do USA k firmě Gilead, kde působí dodnes. V současnosti je ve firmě viceprezidentem pro virologii a v této funkci vede tým téměř stovky vědců pracujících na výzkumu nových látek pro léčbu HIV, virové hepatitidy B, respiračních infekcí a dalších virových onemocnění, jako je například ebola, MERS, dengue, a v poslední době hlavně covid-19. Letos dostal Mimořádnou cenu Neuron za významný vědecký objev, zásluhy o vývoj virostatik proti závažným virovým onemocněním a za zásluhy o českou i světovou vědu (více o cenách na s. 550).Snímek Michal Hoskovec, ÚOCHB

Jak vlastně tato molekula vznikla? Je možné její stopy najít i v české vědě? Ve škole Antonína Holého, jíž jste prošel? — V obecné rovině ano: remdesivir je analogem nukleotidů, což jsou stavební bloky nukleových kyselin. Profesor Holý celý život strávil tím, že hledal, optimalizoval a prakticky využíval chemické reakce, které tyto sloučeniny modifikují. Jeho přispění je obecné a stále důležité. Řada vědců v ÚOCHB, například Ivan Rosenberg, Michal Hocek a Radim Nencka, dál oblast nukleotidové chemie rozvíjejí a my na jejich poznatcích můžeme také stavět. V této rovině tedy spojení s českou vědou jistě existuje. Druhá rovina je design konkrétní molekuly. To byl jedinečný proces, který byl součástí velkého projektu na výzkum látek proti hepatitidě C a respiračním virům. Někdy kolem roků 2008–2009 pracovala řada našich chemiků na modifikacích sloučenin, jedna z nich nakonec vedla k vzniku remdesiviru. Tyto konkrétní kroky se odehrávaly stoprocentně v Gilead Sciences.

Remdesivir jste poprvé naostro vyzkoušeli při epidemii eboly v roce 2014, je to tak? — Všechny nové látky se ukládají v knihovně jako investice, deviza pro budoucnost, my se k nim můžeme kdykoli vrátit a hledat jejich další využití. I remdesivir několik let „seděl“ v knihovně a čekal na další využití. Na začátku roku 2014, kdy vypukla v západní Africe epidemie eboly, nastala akutní potřeba najít nový lék. Vybrali jsme některé látky z kolekce našich nukleosidových a nukleotidových analogů, testovali je proti viru ebola a remdesivir byl identifikován jako nejlepší. Na počátku roku 2016 se ale naštěstí podařilo epidemii v západní Africe dostat zcela pod kontrolu, takže už nebylo možné látku klinicky vyzkoušet. Nicméně se tím odstartovala nová historie remdesiviru (Vesmír 95, 512, 2016/9).

Čím se ebola léčí dnes? — Dnes naštěstí existují preparáty na principu monoklonálních protilátek (Vesmír 79, 446, 2000/8), které smrtnost eboly rapidně snižují. Prokázala to revoluční studie v Kongu. V této zemi je specifická situace, politické a ekonomické tlaky způsobují, že se pacienti spíš skrývají doma, často nechtějí, aby se zjistilo, že onemocněli. Do léčebných center se proto dostávají až v hodně pokročilém stadiu nemoci. Na těchto nemocných se ukázalo, že monoklonální protilátky jsou schopné eliminovat virus z infikovaného organismu pacienta efektivněji než remdesivir. Na jedné straně to bylo trochu zklamání, na straně druhé to byla úžasná zpráva – existuje něco, co výrazně zvyšuje šanci pacientů na přežití.

Jak dopadají studie u koronaviru? V létě jsme četli, že remdesivir zkracuje léčbu o čtyři dny a smrtnost snižuje o tři procenta. Jsou od té doby k dispozici další výsledky? — Studie Národního ústavu zdraví (NIH) v USA, kterou zmiňujete, zahrnula na tisíc pacientů, standardně rozdělených do dvou skupin, jedna dostala placebo a druhá aktivní remdesivir. Finální výsledky se teprve budou publikovat, ale signál byl velice jasný a statisticky významný: zkrácení léčby z patnácti dnů na jedenáct, snížení smrtnosti z 11,9 na 7,1 procenta. Důležité je zmínit, že pro hospitalizované pacienty neexistuje s výjimkou dexametazonu, léku ze skupiny protizánětlivých kortikosteroidů, zatím žádný jiný preparát s podobným klinickým účinkem. Souběžně probíhají stovky jiných studií na všech typech pacientů a ve všech stadiích nemoci, ale většinou jsou předběžné, malé rozsahem, a jejich závěry proto nemohou být zcela směrodatné. My jsme mezitím rozběhli ve spolupráci s NIH a několika firmami další studie, které sledují účinek kombinace remdesiviru s preparáty potenciálně snižujícími zánět plic. Koronavirus je totiž schopný v řadě případů nastartovat silný zánětlivý proces v plicích, který ztěžuje dýchání a výměnu kyslíku, proto je nutné pacienty v kritickém stavu připojovat na dýchací přístroje. Protizánětlivé látky tedy mohou mít v té nejtěžší fázi nemoci potenciálně větší šanci ovlivnit průběh choroby než naše látka.

Dostali jste povolení od americké i evropské lékové agentury (FDA, EMA) a nastartovali jste výrobu ve velkém. Jak budete lék distribuovat? Četla jsem, že celou vaši produkci skoupila americká vláda, ale zároveň že jste už povolili vyrábět generika jinde ve světě. Kolik remdesiviru tedy bude k dispozici? — Většinou trvá farmaceutickým firmám řadu let, než dokážou nastartovat a navýšit výrobu. My jsme velice intenzivně pracovali na tom, abychom cyklus výroby – od syntézy po lékovou formu – zkrátili zhruba z jednoho roku na šest měsíců. Tento proces započal ještě dlouho předtím, než remdesivir dostal povolení od FDA. Bylo jasné, že čekat nemůžeme, ztratili bychom cenný čas a látky by nebyl dostatek.

Takže jste šli do rizika. — Už začátkem února, když bylo zjevné, že se virus rozmáhá v Číně, jsme se velice rychle rozhodli, že je potřeba co nejvíc rozšířit výrobu. Samozřejmě ani my jsme nečekali, že epidemie bude tak ohromná a globální. První úspěch byl, že se nám do května podařilo vyrobit dostatek remdesiviru pro kompletní léčbu asi 150 tisíc pacientů (jeden pacient potřebuje pět až deset dávek) a ten jsme poskytovali zdarma, napříč světem. To bylo předtím, než látka dostala zelenou ve Spojených státech. Teď už jsme vyrobili lék pro zhruba milion pacientů, do konce roku chceme zvýšit výrobu na více než dva miliony [rozhovor vznikl 2. září, pozn. red.]. Naší snahou bylo výrobu maximálně rozšířit, proto jsme vytvořili síť výrobců, která sahá daleko za Gilead. A poskytli jsme generickou licenci už alespoň devíti nebo deseti generickým společnostem v Asii, hlavně pak v Indii, v Pákistánu a v některých dalších zemích. Remdesivir mohou vyrábět bez jakýchkoliv omezení a zásobují asi 130 rozvojových zemí. Takže pod kontrolou americké vlády je pouze remdesivir, který se bezprostředně vyrábí v USA, pro další země se lék vyrábí na mnoha dalších místech.

Odkud čerpá Česká republika? — To bohužel nevím. Výroba a distribuce léku během takovéto pandemie se podobá řízení letového provozu. Síť kapacit je rozprostřená, uzavřeli jsme řadu kontraktů s dalšími farmaceutickými firmami, včetně velkých, které dokonce poskytly i své výrobní kapacity, a v reálném čase se řídí, co, odkud a kam se bude distribuovat. O těchto detailech nejsem bezprostředně informován.

Vzpomínka na epidemii eboly: Holčička Nubia, která jako první novorozenec na světě přežila infekci ebolou po léčbě preparáty ZMapp a GS-5734.Snímek Tommy Trenchard, Lékaři bez hranic

Evidentně tedy nechcete na remdesiviru jen vydělat, záleží vám i na tom, aby lék byl k dispozici nejen bohatým zemím a bohatým lidem. — Pro nás je naprosto zásadní, aby látka nezůstávala jenom v USA. Gilead Sciences bude možná schopna prodejem pokrýt aspoň náklady na vývoj léku, a to je obrovská částka, do vývoje jsme investovali odhadem asi miliardu dolarů. Prodejem léku v USA a dalších rozvinutých zemích se získají prostředky na programy i v rozvojových zemích. A jak víme na příkladu léků proti HIV, tyto programy mají zásadní vliv na léčbu infekčních onemocnění v těchto zemích. Jde o stejný model, kdy generické společnosti mohou produkovat lék za nižší výrobní náklady a prodávat v rozvojových zemích za mnohem nižší cenu. Totéž teď uplatňujeme pro rozvojové země u výroby remdesiviru.

Budete látku dál zkoumat, aby se třeba jednou mohla používat jako tolik hledané širokospektrální antivirotikum? Nebo se to od ní nedá očekávat? — Remdesivir byl vyzkoušen na mnoha pacientech v různých fázích covid-19 a s různými dalšími potížemi, třeba diabetem, sníženou funkcí ledvin nebo jater. Dál budeme zjišťovat, jak bezpečný je pro všechny možné typy pacientů. To je velká výhoda, neboť s těmito vědomostmi můžeme přikročit k novým zkouškám a případnému použití i u dalších virových onemocnění. Už dnes víme, že remdesivir účinkuje proti řadě nebezpečných RNA virů.

V mnoha farmaceutických firmách se také pracuje na vývoji vakcíny. Platí rovnice, že když bude k dispozici účinná vakcína, nebude potřeba remdesivir? Nebo se toho nebojíte? — To se rozhodně nebojím. A zároveň musím dodat, že každý rozumný člověk si musí přát, aby se účinná vakcína vyvinula co nejdříve. Nejde totiž vůbec o otázku, zda remdesivir, nebo vakcína. I kdybychom měli deset látek proti koronaviru, pandemie se musí dostat pod kontrolu, a to globálně, jinak bude mít velmi dlouhodobé a těžké následky. A k tomu nejvíce přispěje dostupnost účinné vakcíny, ideálně ne jedné, ale celé škály účinných vakcín, podobně jako je tomu u chřipky. Jejich nasazení samozřejmě bude mít vliv na potřebu remdesiviru, ale to je vlastně ten nejžádanějí výsledek – aby antivirotika proti koronaviru nebylo potřeba používat.

Ale i když vakcína vznikne, budou ji lidé chtít? V zářijovém výzkumu veřejného mínění 40 procent Američanů deklarovalo, že se očkovat nenechají. — Jak rychle se dosáhne vysokého stupně proočkovanosti, do jaké míry budou lidé vakcínu akceptovat, to je otázka, jejíž odpověď záleží na mnoha faktorech. Dnes to vypadá, že koronavirus z naší populace jen tak lehce nevymizí a lidem bez dostatečné imunitní ochrany se určitě nevyhne, proto bude nutné, aby nadále byly k dispozici léky proti koronaviru, nejlépe takové, které jsou schopny léčit nemoc už v raném stadiu. Hlavně pacienti z různých důvodů ohroženější vážnou formou choroby by měli být léčeni okamžitě, jakmile se u nich přítomnost viru zjistí. Účinná vakcína tedy zcela jistě potřebu lékových forem terapie sníží, ale pravděpodobně ji nebude eliminovat.

Myslela jsem, že strach z koronaviru překoná nedůvěru k očkování, která se v posledních letech tak rozšířila. Ale jak je vidět, nestalo se tak. Co tomu říkáte vy jako vědec? — Ve Spojených státech je osobní svoboda a možnost vlastního rozhodování pro některé lidi asi důležitější než jejich zdraví. A to se do tohoto postoje promítá. Hnutí proti očkování u dětských chorob, například spalniček, narůstalo již před covidem, proočkovanost se snižuje. V evropských zemích tento problém tak velký není. Já jsem vyrůstal v systému, kdy byl každý očkován, nikdo to neřešil, nekladl si otázku, zda je očkování prospěšné, nebo může ublížit. To je úplně opačná situace oproti Spojeným státům. Osobně si myslím, že výsledky medicinálního výzkumu jsou, co se týče výhod očkování, naprosto přesvědčivé, ale bohužel řada lidí s tím asi nesouhlasí.

Ale i v Česku už mnozí očkování zatracují. Pozorujete v tom jakýsi dobový vzestup iracionálního myšlení? Manipulaci? — Odmítat očkování je emocionální reakce a dobré je pochopit, proč to lidé dělají, co za těmi emocemi stojí, nakolik je to jen jejich vlastní pocit, nakolik si myslí, že je někdo ovládá nebo je do něčeho nutí. Pak je dobré racionálně porovnat tyto pocity se skutečnými vědeckými výsledky a důvody očkování. Možná zde chybí ochota naslouchat racionálnímu názoru, proč je vakcinace důležitá, možná chybějí osvěta, dialog…, lidé se dnes rádi stavějí do extrémních pozic spektra souhlasím–nesouhlasím, odmítají přemýšlet o názoru druhé strany. Ale jinak než dialogem se tohle vyřešit nedá.

Co ukázala pandemie o politicích? Vědcích? Farmaceutických firmách? — Co se týká vědecké komunity, odpověď je jasná. Čeho si nejvíc cením, je otevření a prohloubení spolupráce mezi akademickými pracovišti, farmaceutickými firmami a průmyslovým biotechnologickým sektorem, ale také otevření v rámci samotného farmaceutického průmyslu. Firmy našly jedna druhou a začaly spolupracovat, napříč vznikla řada skupin a konsorcií, což v této vysoce konkurenční oblasti není zrovna běžné. To je ten pozitivní aspekt krize. Politika je úplně jiné téma. Politici by neměli izolovaně řídit a rozhodovat o opatřeních nebo plánech, jak kontrolovat epidemii. Jasná vědecká a epidemiologická data o nových nemocech, jako je covid-19, většinou nejsou hned dostupná. Vždy trvá nějakou dobu, než situaci porozumíme natolik, abychom věděli, co přesně dělat. A to dává prostor k spekulacím a někdy i k politicky motivovaným krokům. Jsou ale jisté zkušenosti, které mají obecnou platnost. Když se podíváte, jak se měnily názory na nošení roušek… Například v Japonsku to vůbec není problém, ale bohužel ve Spojených státech dodnes nemáme zcela jasná pravidla. Zpolitizování nošení roušek je velmi nešťastné, neboť do velké míry ovlivnilo celosvětový nárůst pandemie.

Doporučení prezidenta Trumpa byla hodně nevědecká, ale kde příznivci slepě naslouchají, tam vědci moc nezmohou. Myslíte si, že se lidstvo z pandemie nějak poučí? — Je jisté, že pandemie znamenala veliký zásah do života všech společností, všech skupin obyvatelstva. Jaké lekce bychom si měli vzít? Podle mě jednou z nich je důležitost mezinárodní spolupráce, koordinace. Pandemie vždycky někde začne, někam se přenese, někde se rozrůstá, a klíčová je rychlá, otevřená výměna informací, výsledky poznání by měly být k dispozici všem. Nutný je aktivnější vývoj vakcín a léků na další nebezpečné viry, víme, že nesmíme čekat, až se epidemie rozroste v pandemii, až bude infikováno dvacet milionů lidí. Co z pandemie vyplyne na politické úrovni? Nevím, politika se mění, jeden rok je u moci jedna strana nebo má většinu, a za několik let se to změní. Podstatnější je vliv na vědecké poznání a reálné zkušenosti s kontrolou přenosu infekce a na to, jaké nástroje budou k dispozici na zvládání dalších virových chorob a pandemií v budoucnu. Když budou k dispozici účinné látky, účinné vakcíny, tak to může velmi ovlivnit celosvětový průběh, bez ohledu na to, kdo je zrovna v politice u moci.

Vy jste ve farmaceutické firmě viceprezidentem pro virologii a máte pod sebou sto lidí. Jste tedy už více manažerem než vědcem. Nestýská se vám po vědě v laboratoři? — V laboratoři už nepracuji možná dvanáct patnáct let. Ale být manažerem neznamená přestat být vědcem. Můžete a musíte jím být dál, aniž děláte pokusy vlastníma rukama. Tyto činnosti se dál velice prolínají. Abyste byla dobrým manažerem pro vědce, tak musíte pořád vědě rozumět, musíte ji sledovat, být v obraze. Musíte umět odhadnout, jakým směrem se týmy mají ubírat, jaké mají mít vědecké cíle, protože jejich směr řídíte. Hlavní aspekt mé práce je zaměřený na to, jak přitáhnout lidi, jak je motivovat, jak rozdělovat práci, jak připravit nové důležité studie, jak nastavit prioritu dneška, co má být prioritou zítra. Manažerská rozhodnutí musí být zakotvená ve vědecké skutečnosti. Proto si nekladu otázku, zda jsem víc vědcem, nebo manažerem.

Zcela jistě jste v sobě obsáhl obě tyto profese, má otázka směřovala k tomu, jestli vám někdy nechybí práce v laboratoři, protože vy jste ji prý měl opravdu rád. — Dostal jsem se k vědě proto, že mě bavilo, když se něco rodí pod rukama a funguje to. Ale zároveň když jsem dělal své vlastní vědecké experimenty a studie v biochemii a virologii, získal jsem časem pocit, že je to činnost často osamocená, izolovaná. Ale posunul jsem se dál, zjistil jsem, jakou sílu a energii mají v sobě týmy, že ve skupině toho lze dokázat mnohem víc. Teď jsem ale tak zaneprázdněn, že nemám čas přemýšlet nad tím, zda bych se chtěl někdy vrátit do laboratoře. A asi ani není proč. Dnes mohu nejlépe přispět vymýšlením projektů, jejich směrováním a rychlým rozvojem.

Do Spojených států jste odešel v roce 1994, původně na stáž. Co vlastně rozhodlo, že se nevrátíte? — To byl postupný proces, několik let jsme s manželkou diskutovali, zda se vrátit, nebo zůstat. Ale návrat jsme pořád odkládali, až jsme se posunuli za hranici, kdy už neměl příliš velký smysl. Když vám děti začnou vyrůstat, chodit do školy, vytvoří si síť přátel a kontaktů a vy je tam máte také, tak je velice těžké se vykořenit. Návrat jsme nikdy nevyloučili, ale ani k němu nebyl dostatečný důvod. Chci být tam, kde mohu být nejužitečnější, a zatím si myslím, že to je v Gileadu. Pracujeme na řadě nových projektů na přípravu virostatik nejen proti koronaviru. Snažíme se najít cesty, jak případně úplně vyléčit HIV; je to ohromný problém, na světě je infikováno třicet šest milionů lidí, a až se přežene koronavirová bouře, bude to zase jedna z našich největších priorit. Tahle práce ještě zdaleka nekončí.

Ještě k tomu případnému návratu: děti už vyrostly, důchod se blíží… — Znám lidi, kteří jsou v Gileadu přes třicet let, jiní odešli za šest měsíců. Velmi záleží na podmínkách, za nichž pracujete, na možnostech výzkumu, jednotlivých projektech. Vědci ve Spojených státech jsou velice dynamičtí, mnoho lidí mění zaměstnání každých pár let a vlastně se pokaždé obrodí, když přijdou do nového prostředí. Pro mě byla kontinuita práce na projektech vždycky velice důležitá. Asi proto jsem zde už čtvrt století.

S domovským ústavem v Praze ale stále spolupracujete. Jak konkrétně? — Spolupráce byla nastartována, když na začátku devadesátých let Gilead Sciences přijala původní preparáty profesora Holého a dále je vyvíjela (Vesmír 99, 184, 2020/3). Vznikly léky na řadu virových onemocnění. A od té doby vzájemné styky stále pokračují. V roce 2006 jsme podepsali první smlouvu na pětiletou vědeckou spolupráci, podle níž Gilead poskytuje určité finanční prostředky vybraným vědeckým skupinám a podporuje nezávislý výzkum v ÚOCHB. To přispívá k výměně nových vědeckých informací oběma směry. Tento pětiletý cyklus jsme obnovili již třikrát. Spolupráce je velice čilá, máme řadu mítinků i konkrétních projektů a já doufám, že tak to bude pokračovat i do budoucna.