Dobrý, zlý a ošklivý

Játra dorostou do plně funkčního orgánu i při ztrátě až devadesáti procent tkáně. Neuvěřitelné, ale tušili to již lidé v antickém Řecku, jak víme z mýtu o Prométeovi. Podobnost regenerace jater s růstem nádorů byla důvodem, proč jsme se na ně zaměřili i my.

Naše laboratoř molekulární terapie v Biotechnologickém ústavu AV ČR se zabývá nádorovou biologií. V roce 2020 k nám nastoupil Berwini Endaya, můj bývalý doktorand z Griffithovy univerzity v Austrálii (viz Vesmír 101, 524, 2022/9). Původně vystudoval veterinární lékařství, jednou z jeho odborností byla příprava a použití myšího modelu regenerace jater po jejich částečném odstranění (hepatektomii). Regenerující játra se vyznačují velkou rychlostí růstu (proliferací) buněk, zejména hepacytů. Tedy podobně jako nádory, jimž se věnujeme v naší laboratoři. Je zde jeden naprosto zásadní rozdíl: regenerující játra přestanou růst, i když dorostou do původního stavu (vyznačujícího se především počtem jaterních buněk), zatímco nádor roste tak dlouho, dokud není zlikvidován (například léčbou) či dokud nezahubí svého „hostitele“. Proliferace regenerujících jaterních buněk je přitom výrazně vyšší, než je tomu u nádorů, proto lze s nadsázkou označit regenerující jaterní tkáň za „supernádor“, jehož růst se v určité fázi zastaví.

Podmínky pro růst jater i nádorů

Ve výzkumu regenerace jater se používá myší model, kdy se odstraní zhruba 30 až 60 procent jaterní tkáně (částečná hepatektomie), načež se sleduje růst tkáně a jeho různé aspekty. Naši prvotní hypotézu týkající se regenerace jater jsme odvodili z poznatků o horizontálním přenosu mitochondrií z buněk hostitele na vnesené nádorové buňky s poruchou mitochondriální respirace. Ukázali jsme, že nádorové buňky si horizontálním přenosem musí obnovit respiraci, aby mohly růst a tvořit nádory (viz Vesmír 94, 292, 2015/5). Mitochondriální respirace je totiž spojena s tzv. dráhou tvorby pyrimidinů de novo, které jsou staveními kameny DNA a RNA. Bez jejich tvorby nemohou buňky růst a následně se zastaví i růst nádorů. Růst jaterních buněk při regeneraci je rovněž velmi rychlý, proto jsme usoudili, že i v tomto případě je syntéza pyrimidinů de novo zásadní (viz Vesmír 98, 150, 2019/3). To jsme i prokázali, například tím, že inhibice enzymu zvaného dihydroorotátdehydrogenáza (DHODH) malou molekulou zcela zastavila regeneraci jaterní tkáně. DHODH je přitom mitochondriální protein, který katalyzuje 4. reakci syntézy pyrimidinů de novo, což je přeměna dihydroorotátu na orotát – právě tato reakce je spřažena s mitochondriální respirací. Tento výsledek tedy potvrzuje naši hypotézu o shodnosti prvků růstu nádorů a regenerace jaterní tkáně po částečné hepatektomii.

Na obrázku vidíme myší játra podrobená částečné hepatektomii (PHx) po odstranění levého laterálního laloku (~35 % celých jater) a úplnou regeneraci zbývajících jater za 7 dnů.

Obrázek laboratoř Jiřího Neužila, viz DOI: 10.1038/s41467-025-65451-2.

Pro rychle rostoucí tkáně je zásadní, aby se pyrimidiny tvořily ve velkém množství. Pro jejich syntézu jsou nezbytné prekurzory – látky, z nichž pyrimidiny vznikají, tedy glutamin, aspartát a karbamoylfosfát. V tomto bodě je třeba zdůraznit, že játra mají „zónování“, tudíž funkční jednotky, které se v jaterní tkáni pravidelně opakují. Jedna funkční jednotka zahrnuje centrální cévu a kolem ní leží pericentrální oblast a portální céva s okolní periportální oblastí – obě oblasti se velice liší metabolickými drahami. Pro periportální oblast jater je typická intenzivní detoxikace amoniaku, která patří mezi hlavní funkce tohoto orgánu. Amoniak vzniká v těle především při odbourávání aminokyselin a působením střevní mikrobioty.

Při akutním nebo chronickém selhání jater se snižuje schopnosti amoniak zneškodňovat, což vede k jeho hromadění v krvi (hyperamonemie). Zvýšené koncentrace amoniaku jsou toxické zejména pro centrální nervový systém a mohou vést k rozvoji jaterní encefalopatie, jejíž těžké formy mohou být fatální. Ve funkčních játrech probíhá v periportálních hepatocytech přeměna amoniaku na močovinu prostřednictvím močovinového (ureového) cyklu. Močovina je následně transportována do ledvin a vyloučena močí.

Obrácená role amoniaku

Zjistili jsme, že po částečné hepatektomii se močovinový cyklus zpomalí. Amoniak, který se stále tvoří, se detoxikuje v menším měřítku – ale volný amoniak játra využijí jako zdroj dusíku k tvorbě prekurzorů syntézy pyrimidinů (viz výše). Dá se tedy říci, že při regeneraci jater je amoniak nezbytný a bez něj by byl proces obnovení jaterní tkáně v podstatě nemožný. Tento jev je pozoruhodným příkladem situace, kdy látka, která se v těle tvoří jako odpadní produkt metabolismu a jejíž odstranění je za fyziologických podmínek nezbytné k zabránění závažných, až život ohrožujících komplikací, získává v kontextu regenerace jater zcela odlišný význam. Stává se klíčovým faktorem obnovy plně funkční jaterní tkáně, a nabývá proto pro organismus nezastupitelnou roli.

Opět se zde nabízí paralela s nádorovými chorobami: při nádorovém bujení totiž rakovinné buňky využívají amoniak na podporu vlastního růstu, což ovšem reprezentuje patologický stav, zatímco regenerace jaterní tkáně znamená návrat jater do stavu fyziologického, plně funkčního.

Z vědeckého hlediska považuji výsledek zkoumání, tedy roli syntézy pyrimidinů de novo a změnu statutu amoniaku z látky velmi škodlivé na látku velmi užitečnou, za jeden z nejvýznamnějších výsledků naší laboratoře v celé její historii. Kromě toho, že rozšiřuje znalosti o roli amoniaku při regeneraci jater, může najít uplatnění i v klinické praxi. Částečná hepatektomie – běžná při odstraňování patologicky změněných částí jater nebo u pacientů se sníženou schopností detoxikovat amoniak, například při jaterní dysfunkci či genetických poruchách – může díky těmto poznatkům probíhat efektivněji a bezpečněji.