Imunologická úskalí xenotransplantací

Zájem o xenotransplantace v posledních letech výrazně vzrostl. První provedená xenotransplantace prasečího srdce člověku potvrzuje, že nejde jen o experimentální problematiku. Skutečnost, že tato operace skončila pacientovou smrtí, ale naznačuje, že překonat imunitu našeho těla je velmi složité, i když jí nabízíme náhradní orgány upravené pomocí nejmodernějších biotechnologií.

Reakce imunitního systému proti transplantovanému orgánu od jedince jiného druhu, tzv. xenotransplantátu, probíhá mnohem bouřlivěji než při přenosu orgánu u jedinců stejného druhu, u tzv. alotransplantace. V případě xenotransplantací prasečích orgánů, které s ohledem na velikost těchto zvířat i reálnou možnost jejich chovu odborníci zvažují nejčastěji, byl dlouho největší problém výskyt tzv. anti-alfa-gal protilátek. Tyto protilátky se přirozeně vyskytují v séru všech primátů včetně člověka a po transplantaci se okamžitě ve stěně cév navážou na alfa-galaktosyl-galaktózu, cukernou skupinu, která je součástí buněčných membrán většiny savců kromě primátů. Po navázání anti-alfa-gal protilátek na povrch cév začíná kaskádová aktivace specializovaných krevních bílkovin, tzv. komplementu, která vede k zničení cévních buněk a uvolnění látek řídicích přísun zánětlivých buněk do transplantovaného orgánu. Průsvit cév se velmi rychle ucpe a zásobované tkáně odumřou. Pomocí genetické manipulace lze nyní získat prasata, kterým alfa-gal na povrchu chybí a navíc mohou získat i lidské bílkoviny chránící před účinkem komplementu.

Podle dosavadního poznání se zdá, že xenotransplantace srdce od geneticky modifikovaného prasete primátovi slibuje až několikaroční přežití. Výrazně horší výsledky zatím přinášejí experimentální xenotransplantace ledvin, jater nebo plic. Při xenotransplantacích se také uvolňují mnohem vyšší koncentrace cytokinů, látek, kterými se imunitní systém dorozumívá, např. tumor nekrotizujícího faktoru alfa nebo interleukinů 1 a 6 a je možné, že kromě léků tlumících imunitní reakce organismu (imunosuprese) bude nezbytné podávat i tzv. biologickou léčbu – monoklonální protilátky, které tyto látky utlumí.

Na transplantaci ledviny čeká více lidí než na všechny ostatní orgány dohromady. Oba grafy zobrazují situaci v září 2021. Zdroj dat pro Česko: Koordinační středisko transplantací (kst.cz); pro USA: organdonor.gov

Podobně se zvažuje biologická léčba zaměřená na povrchové antigeny, jimiž se imunitní buňky přímo dorozumívají vzájemným kontaktem, tzv. kostimulační molekuly. Jak imunosupresi, tak i využití biologické léčby doprovází řada nežádoucích účinků. Potlačení imunitních mechanismů zejména výrazně zvyšuje riziko infekcí, přičemž je nutno počítat i s řadou mikroorganismů, které osidlují tkáně zvířat a imunitní systém člověka proti nim není vycvičen. Proto lékařský výzkum stále hledá cesty, kde by imunosupresivní terapie nebyla nutná. Jednou z možností je „pěstování“ lidských tkání ve zvířecím organismu. Tento přístup využívá tzv. exogeneze, kdy po injikování lidských kmenových buněk do prasečího zárodku v časném období (na úrovni blastocysty) vznikne chiméra a v embryu se vyvíjejí lidské buňky a tkáně, které by později bylo možno transplantovat. Zmíněná embrya se v prasečí děloze vyvíjela normálním způsobem, nutno však brát v úvahu i aspekty etické, které s možností produkce lidsko-prasečích chimerických organismů určitě souvisejí.

Intenzivní výzkum se v současnosti odehrává také v oblasti imunologické tolerance, jednou z možností je např. experimentální transplantace xenogenního brzlíku, orgánu, kde dozrávají T-lymfocyty. V případě alotransplantací je možné u některých jedinců navodit transplantační toleranci např. při současné transplantaci kostní dřeně a ledviny, což v případě xenotransplantací není reálné. Další vývoj této technologie však ještě může přinést mnohá překvapení.