O mikrobiomu lidského těla. Střevo jako druhý mozek?

Souvislost mezi mikroby v našich střevech a imunitou. Spolupráci hostitele s mikroorganismy. Vlivy životního prostředí na vznik chorob. Složení mikrobiomu a lidské nemoci. To vše zkoumá imunoložka Helena Tlaskalová-Hogenová celý svůj profesní život. „Jsme na počátku cesty, která přinese zásadní změny v medicíně,“ je přesvědčena vědkyně, která předsedá České mikrobiomové společnosti.¹⁾

Co dnes víme o významu a roli mikrobiomu v lidském těle? — Každý člověk žije v úzkém společenství s mikroorganismy, které osidlují všechny jeho sliznice, ale nejvíce jsou přítomny ve střevu a na kůži. V tlustém střevě žije deset na dvanáctou mikrobů v každém gramu střevního obsahu a je jich více než tisíc druhů. Je to tedy velice složitý ekosystém s ohromnou diverzitou. Zároveň víme, že ve střevech je přítomno i sedmdesát procent buněk našeho imunitního systému. Mikrobiom tedy hraje klíčovou roli nejen při trávení, což se ví už dávno, ale i při vývoji imunitního systému a jeho fungování. Podmiňuje imunologickou rovnováhu, umožňuje efektivní imunitní reakce, brání kolonizaci patogenními mikroorganismy. A také víme, že narušení vzájemného vztahu mikrobioty a organismu hraje velkou roli při vývoji chronických, metabolických, zánětlivých, autoimunitních, nádorových, a dokonce i duševních chorob.

Co naopak stále nevíme? — Toho je ještě hodně. Souvislosti mezi dysbiózou hostitele, tedy poruchou ve složení a funkcích mikrobiomu, a nejrůznějšími lidskými chorobami teprve odhalujeme a není to vůbec jednoduché. Zásadním nedostatkem je to, že nevíme, jak má vypadat „správný“ nebo „zdravý“ mikrobiom, jak fungují jednotlivé složky v rámci celku, jak se vzájemně doplňují, ani to, jakými mechanismy mikrobiom působí na fyziologické funkce našeho organismu. A tím pádem jsou zatím velmi omezené i naše možnosti, jak do něj účinně a cíleně zasahovat.

Prof. MUDr. Helena Tlaskalová‑Hogenová, DrSc. 

Imunoložka, vědkyně a vysokoškolská profesorka. Vystudovala Fakultu všeobecného lékařství UK v Praze. Po studiích krátce působila v nemocnici v Ústí nad Labem, poté přešla na imunologické oddělení Mikrobiologického ústavu Akademie věd ČR v Praze, kde působí dosud. Specializuje se na slizniční imunitu, střevní imunopatologii a význam mikrobioty v imunitě. Pomocí gnotobiotických experimentálních modelů lidských chorob a klinických vzorků od pacientů prokázala se svými spolupracovníky, že komenzální střevní bakterie (mikrobiota) hrají významnou roli v rozvoji některých autoimunitních a nádorových chorob. Je členkou Učené společnosti České republiky, od roku 2019 je předsedkyní České mikrobiomové společnosti ČLS JEP. Přednáší na 1. lékařské fakultě UK a na Přírodovědecké fakultě UK . Je vdaná, má 2 děti a 5 vnoučat

Snímek Stanislava Kyselová, AV ČR

V posledních dvou letech se potýkáme s novým koronavirovým onemocněním. Existují již nějaké studie, které by sledovaly, jak reaguje náš mikrobiom na covid-19 a naopak? — První publikované studie už na podzim loňského roku ukázaly, že infikovaní lidé mají porušenou rovnováhu ve složení mikrobioty. U pacientů s covidem se ve srovnání s neinfikovanými jedinci snižuje druhová pestrost i množství bakterií prospěšných zdraví, a naopak se zvyšuje množství potenciálně patogenních mikrobů. Podle posledních publikací existuje přímá korelace mezi stupněm poškození mikrobiomu a závažností onemocnění. Dysbiózu provázejí zvýšené hladiny prozánětlivých cytokinů, porucha bariérové funkce střevní sliznice vedoucí k přestupu mikrobních složek do cirkulace a aktivaci imunity. Horší až fatální průběh covidové infekce u starých a nemocných lidí nás nepřekvapuje, protože u starších lidí a pacientů s metabolickými a jinými chronickými chorobami je narušeno i složení mikrobioty. Bohužel stále není jasné, zda jde o příčinnou souvislost mezi touto infekcí a stavem mikrobiomu, nebo jen o asociaci.

Koronavirus byl nicméně přítomen ve střevě nemocných. — Ano, to se zjistilo poměrně záhy. Část nemocných, až pětina, měla a má příznaky covidové infekce ze strany trávicího traktu – průjmy, zvracení, bolesti břicha. Bylo prokázáno, že střevní epitelové buňky, stejně jako epitelové buňky dýchací soustavy, mají hodně receptorů ACE-2, na něž je schopen se vázat SARS‑CoV‑2. Přítomnost viru ve stolici pacientů byla opakovaně prokázána, a to u infikovaných lidí nejen s gastrointestinálními, ale i dýchacími problémy. Nutno dodat, že to byly PCR testy, kterými se detekovaly nukleové kyseliny tohoto viru, nikoli živý virus. Také se prokázalo, že tyto části viru přetrvávají ve střevě mnohem déle než v dýchacích cestách. V této souvislosti je zajímavé, že se zjistila přítomnost viru v odpadních vodách, což posloužilo pro odhad přítomnosti a šíření nákazy v různých oblastech (viz také Vesmír 101, 142, 2022/3).

Kdy se vlastně pojem mikrobiom začal používat, kdy se začal zkoumat jako svébytný orgán? — V devadesátých letech minulého století došlo k ohromnému rozvoji metod molekulární biologie a sekvenačních technik, který vedl k analýze lidského genomu (Vesmír 100, 646, 2021/10) v roce 2000. Tytéž genomické přístupy se v další fázi použily na bakterie, které máme ve střevě a na ostatních površích lidského těla. Pojem mikrobiom v tomto smyslu použil nositel Nobelovy ceny za medicínu Joshua Lederberg v roce 2001 jako zkratku slov mikrobiální genom pro souhrn genů mikroorganismů v daném prostředí, zatímco pojem mikrobiota nahradil slovo mikroflóra a zahrnuje soubor všech mikroorganismů v určitém prostředí. Toto názvosloví se ale často nedodržuje. Bakterie v našem střevu jsou většinou anaerobní, většina z nich vzdoruje našim pokusům o kultivaci, proto až tyto metody umožnily základní popis množství, druhů a vlastností mikrobů v našem zažívacím traktu i na dalších površích sliznic i kůže. Že počet genů bakterií žijících v našem těle převyšuje více než stokrát počet genů v lidském genomu, bylo velkým překvapením, stejně jako to, že se složení mikrobů člověk od člověka velmi liší, že je jedinečné, individuální, takže ani jednovaječná dvojčata nemají stejný mikrobiom.

Vy jste se výzkumu mikrobiomu účastnila od začátku… — Dva roky po dokončení studia medicíny jsem se dostala na imunologické oddělení v Mikrobiologickém ústavu. Mým školitelem byl světově proslulý imunolog profesor Jaroslav Šterzl. Zajímal o rozvoj imunitního systému novorozence, o to, s jakým stupněm imunity se rodíme, jak se imunita během života mění, jak vyzrává a jak se na tom všem podílejí mikroorganismy v našem organismu. V roce 1960 založil gnotobiologickou laboratoř v Novém Hrádku, jednu z prvních tří laboratoří ve světě, která se zabývala chovem bezmikrobních zvířat jako unikátního experimentálního modelu. Zvířata bylo možné v izolátorech osazovat definovanými kmeny střevních bakterií a sledovat vliv mikrobní kolonizace na vývoj fyziologických a imunitních reakcí. V té době se vyvíjely zvířecí, většinou myší modely lidských chorob, a tak jsme se mohli zaměřit také na účast mikrobioty při vzniku patologických změn u zvířecích modelů lidských imunologicky podmíněných onemocnění. Gnotobiologie byla a je důležitou součástí výzkumu komenzálních bakterií a přinesla řadu poznatků o působení těchto bakterií nejen na imunitní systém, ale i na jejich roli při vzniku chorob.²⁾ V období rostoucího zájmu o mikrobiom na začátku nového tisíciletí byla naše laboratoř na základě naší práce a výsledků přizvána do řady evropských a amerických mikrobiomových projektů. Já jsem si na popud profesora Šterzla zvolila jako téma své disertační práce vliv střevní mikroflóry na vývoj imunity – a tato úžasná tematika mě provázela celý můj profesní život.

Předmětem zájmu vás i vašich kolegů bylo tedy studium vývoje imunity a mikrobiomu novorozenců. Ti se tedy rodí jako nepopsaný list? — Při porodu a po něm nastává nejvýraznější proces našeho soužití s mikrorganismy – kolonizace. Tehdy mikrobi postupně osidlují slizniční povrchy i kůži novorozence. Z některých publikací vyplývá, že už během vývoje v děloze proniká malé množství mikrobů přes placentu a diskutuje se otázka možného prenatálního působení těchto mikrobních složek. V epidemiologických výzkumech se ukazuje, že děti, které se narodí normální vaginální cestou, jsou na tom v pozdějším životě zdravotně lépe než děti, které se rodí císařským řezem, které naopak mají mírně zvýšené riziko onemocnění astmatem a diabetem 1. typu, trpí častěji nadváhou a obezitou (viz Vesmír 95, 240, 2016/4).

V této souvislosti je možné zmínit, že předčasně narozené děti někdy postihuje velmi závažné zánětlivé onemocnění střev – nekrotizující enterokolitida. Dosud není jasné, proč vzniká, ale nabízí se výklad, že imunitní systém u nedonošených dětí je méně zralý než u dětí narozených v termínu a jeho interakce s mikroby pravděpodobně spolupůsobí při vzniku tohoto nebezpečného zánětu.

Je možné na základě těchto zjištění nějak preventivně zasáhnout? Děje se to? — V některých porodnicích ve světě už po císařském řezu nanášejí na novorozeňata vaginální sekret matky, aby měly „hodné“ bakterie náskok před škodlivými bakteriemi ze zevního prostředí. Podávání probiotik zatím není standardním postupem. V některých zemích nedonošeným dětem probiotika podávají jako prevenci před nekrotizující kolitidou, u nás však tento přístup není oficiálně schválený. Velmi důležité je pro novorozence a jejich ustavující se mikrobiom kojení. Nedávno bylo zveřejněno překvapivé sdělení, že mateřské mléko obsahuje kromě důležitých živin a faktorů přirozené a adaptivní imunity i prospěšné mikroby. Vzhledem k tomu, že se od narození do druhého třetího roku života formuje a ustavuje mikrobiom a v této základní podobě z valné části přetrvává po celý život, je charakter stravy v tomto období nesmírně důležitý. Životní styl a především složení potravy má na složení mikrobioty největší vliv.

Lze něco vyvozovat o kvalitě mikrobiomu průměrného Čecha, když si uvědomíme, že patříme k zemím s nejvyšším výskytem rakoviny tlustého střeva? — Myslím, že nejen četný výskyt rakoviny tlustého střeva, ale i náš světový rekord v počtu zemřelých na covid při přepočtu na počet obyvatel může se složením naší mikrobioty souviset. Ke konci devadesátých let jsme zkoumali vliv mikrobů na rozvoj Crohnovy choroby. Ve spřátelené laboratoři v Holandsku, v níž už měli zavedeny moderní metody, zkoumali střevní mikrobiotu lidí z různých zemí celého světa. My jsme dodali vzorky stolice od zdravých českých jedinců a ukázalo se, že „naše česká“ střevní mikrobiota je na tom dost špatně. Ve srovnání s jiným národy, například Řeky či Japonci, jsme měli výrazně méně prospěšných bakterií. Vysvětluji si to způsobem života a stravování nás Čechů: málo fyzické aktivity, ve stravě málo vlákniny, která podporuje množení prospěšných bakterií, zato hodně stresu. Nabídka kvalitních a zdraví prospěšných potravin se v posledních letech zlepšila. Však také poklesl výskyt onemocnění a úmrtí na rakovinu tlustého střeva, ale svým tělům, a hlavně svým střevním bakteriím Češi ještě hodně dluží.

I když se o našem mikrobiomu rozhoduje hlavně během prvních roků života, můžeme přesto tento „úděl“ stravou zvrátit? K lepšímu i horšímu? — Nejdůležitějším faktorem regulujícím střevní mikrobiotu je po celý život složení stravy. Nejhorší, co můžeme pro sebe udělat, je jíst vysoce průmyslově zpracované a trvanlivé potraviny, zejména uzeniny. Kolega Tomáš Hrnčíř v naší gnotobiologické laboratoři zkoumá, jak různé přísady a konzervační látky, které se do potravinářských výrobků přidávají, ovlivňují mikrobiotu. A výsledky u pokusných zvířat krmených těmito aditivy dokládají, že zhoršují její složení i zdravotní stav zvířat. Jakým mechanismem se to děje, bohužel ještě nevíme.

Jakým mechanismem ovlivňuje mikrobiom ve střevě celý organismus? — Základní funkce mikrobioty při trávení je známa dlouho. Ví se, že některé bakterie ve střevech pomáhají zpracovávat potraviny nebo složky potravy, které naše tělo trávit neumí, neboť k tomu nemá potřebné enzymatické vybavení. Při trávení vlákniny produkují střevní mikrobi metabolické produkty, mastné kyseliny s krátkým řetězcem a ty ovlivňují například dozrávání a aktivitu imunitních buněk, regulují imunitní systém hostitele, působí protizánětlivě. Náš imunitní systém musí umět tlumit prozánětlivou odpověď vůči aktivačním složkám komenzálních mikrobů, ale současně umí spustit účinnou obrannou reakci proti mikrobům patogenním. Pokud dojde k poruše těchto mechanismů, mezi nimiž důležitou roli hraje bariérová úloha sliznic, vznikají onemocnění – zánětlivá, infekční, autoimunní –, a to nejen na příslušných sliznicích, ale i ve vzdálených orgánech. U mnoha těchto chorob pozorujeme charakteristické změny ve složení mikrobioty, ale stále si nejsme jisti tím, zda jsou v příčinné souvislosti s chorobou.

Proč se v posledních letech označuje střevo jako „druhý mozek“? — Propojení mozku a střeva je dávno známé. Všichni víme, že stresová situace může vyvolat průjem, zvracení a podobně. Překvapivé bylo ale zjištění, že ve střevu se nachází podobný počet neuronů jako v míše, a tyto neurony jsou schopné vnímat mikroby a jejich produkty. Podobně překvapilo to, že mikrobi produkují různé neuroaktivní látky, které ovlivňují mozek, naši psychiku. Proto druhý mozek, proto hovoříme i o psychobiotě. Osa mikrobiota- střevo-mozek představuje složitý obousměrný komunikační systém, v němž mozek ovlivňuje trávicí trakt, a naopak podněty, zejména mikrobní, ze zažívacího traktu působí na centrální nervový systém. V této komunikaci hrají roli imunologické, nervové a endokrinní mechanismy. Bezmikrobní myši se liší od normálních, konvenčních, osazených mikroby nejen v imunitních reakcích, ale i v chování. Tento nález vedl k obrovskému zájmu o tuto tematiku u psychiatrů a neurologů. K podobným závěrům jsme došli v naší laboratoři, když jsme zkoumali změny v chování pokusných zvířat při podávání většího množství lepku.

Jaké složení mikrobiomu je tedy „zdravé“, dosud nevíme? — Bohužel ne, máme jen vytipované některé prospěšné kmeny a známe některé kmeny prokazatelně patologické. Zvířecí modely střevních zánětů a jiných chorob nám ukázaly, že jisté bakterie mají prozánětlivou, jiné naopak protizánětlivou aktivitu, ale celkově jde o velice složitý a provázaný systém. Dlouho se soudilo, že můžeme vytipovat jeden typ nebo více typů bakterií, odpovědných za chronické onemocnění střev, ale to se dosud nepodařilo. V jedné naší studii jsme takovými bakteriemi kolonizovali střevo bezmikrobních myší, ale zánět střev se neprojevil, dokud jsme nepřidali jiné, neškodné bakterie. Disharmonie, která vede k vzniku patologických stavů, i harmonie nutná pro rovnováhu a zdraví tedy představují komplikovaný systém – což velmi ztěžuje pokusy o terapii nebo prevenci. Dodnes nevíme, zda porucha mikrobioty u pacientů je příčinou, asociací nebo důsledkem patologického stavu.

V čem a kdy nám náš mikrobiom může prokazatelně škodit? — Takové nejjednodušší pozorování máme u cestovatelských průjmů. Potravou přijmeme patogenní mikroby, které mohou převládnout a způsobit akutní zánět. Vznik chronických střevních zánětů už vysvětlujeme složitěji. Patrně je to v podmínkách trvalé dysbiózy, snížené diverzity, zvýšeného množství patobiontů – potenciálně patogenních bakterií. Naše znalosti jsou zde stále omezené, někteří jedinci žijí v symbióze s potenciálně nebezpečnými bakteriemi, s nimiž druzí onemocní, zřejmě rozhoduje stav imunitního systému. Některé prospěšné probiotické bakterie mají imunostimulační účinek, jiné působí protizánětlivě. Určitý mechanismus může být u některých chorob prospěšný, u jiných škodlivý. Jak vidíte, není to vůbec nic jednoduchého, a navíc vzájemné vztahy mezi tisíci druhy bakterií uvnitř tohoto ekosystému patří zatím mezi ty nejméně prostudované (viz také Vesmír 91, 218, 2012/4). Jak je ve vědě běžné, otázek přibývá rychleji než jejich řešení.

Ví se, jakou roli hraje u složení individuálního mikrobiomu dědičnost? — To se samozřejmě také intenzivně zkoumá, dosavadní závěry jsou, že vliv genetiky není tak velký, jak se očekávalo, že faktory prostředí a životní styl hrají významnější roli.

Nakolik se tedy současné poznatky dají použít k léčbě třeba zmíněných střevních zánětů nebo jiných chorob? — Blahodárné působení různých probiotik dnes propaguje mnoho firem, ale vědeckých studií, které by prokazovaly skutečné účinky, je dosud málo. Na rozdíl od léků totiž výrobcům potravinových doplňků stačí popsat produkt – kmeny bakterií a jejich množství. Z literatury vyplývá, že preventivní podání některých probiotik může prospět u cestovatelských průjmů, důležité je podávání probiotik při léčbě širokospektrálními antibiotiky jako prevence postantibiotických průjmů (viz Vesmír 99, 162, 2020/3). Přímé léčebné efekty probiotik byly dosud popsány jen vzácně, při pouchitidě, u rotavirových průjmů, při dráždivém tračníku a ulcerózní kolitidě. Klinických studií je dosud málo a některé jsou kontroverzní. Léčebné užití probiotik se teprve vyvíjí, je například těžké zjistit, jak nejčastěji používané bakterie mléčného kvašení mohou stav mikrobiomu nebo imunitní systém skutečně ovlivnit (viz Vesmír 95, 518, 2016/9). Naděje se kladou do probiotik příští generace, která by měla obsahovat třeba bakterie produkující mastné kyseliny s krátkým řetězcem. Zvláštním směrem je možnost přípravy a aplikace rekombinantních kmenů probiotických bakterií, které produkují biologicky aktivní molekuly, například cytokiny s protizánětlivým účinkem. Tato možnost však zatím naráží na evropskou legislativu zakazující využití geneticky modifikovaných organismů.

V posledních letech se hodně hovoří o fekální transplantaci. Ta je také zatím jen předmětem experimentů? — Ne, tady jsme o stupeň výš než u probiotik, transplantace fekální mikrobioty od zdravých dárců (říká se, že přijetí do dárcovského programu je těžší než se dostat na Harvard) prokazatelně působí léčebně u pacientů se závažnou střevní infekcí – klostridiovou kolitidou, způsobenou bakterií Clostridium difficile (viz také Vesmír 93, 622, 2014/11). V tomto případě je již bakterioterapie přijata jako oficiální léčebná metoda. Experimentuje se s jejím použitím u idiopatických střevních zánětů, syndromu dráždivého tračníku, jaterní encefalopatie a v posledních letech u civilizačních nemocí, jako jsou diabetes mellitus 2. typu, roztroušená skleróza, Parkinsonova nemoc či metabolický syndrom. Transplantace stolice se v rámci grantových projektů zkouší u některých psychických nemocí, byly popsány léčebné efekty u autismu. Také u léčby nádorových onemocnění se ukázalo, že úspěšnost nových imunoterapeutických postupů závisí na složení mikrobiomu.

Znamená to, že by se před začátkem imunoterapie pacientovi nejdřív „vylepšil“ mikrobiom? — To by bylo ideální, ale zatím nevíme jak. To je budoucnost. Nicméně jak nedávno informovali na kongresu odborníci z amerického NIH, pacientům, na které imunoterapie nezabírá, se přenáší stolice lidí, kteří na imunoterapii reagují dobře.

Zmínila jste i duševní choroby, že mikrobiom ovlivňuje aktivitu mozku. — Toto téma se intenzivně studuje a naše poznání se velmi rozšiřuje. Irští odborníci John Cryan a Timothy Dinan mi kdysi na konferenci říkali, že trvalo snad pět let, než jim přijali první článek pojednávající o souvislosti mezi střevní mikrobiotou a mozkem. Teď už o existenci osy mikrobiota-střevo-mozek nepochybujeme, a už tušíme, že mikrobiom ovlivňuje nejen naši náladu a chování, ale že má vliv i na duševní choroby, jako je deprese, autismus, mentální anorexie. Byla publikována studie, která ukázala, že po přenosu stolice zdravých jedinců se snížily u příjemců projevy autismu. Zlepšilo se nejen jejich zažívání, ale i psychický stav, ubylo záchvatů a léčebný efekt trval po dobu dvou let.³⁾ 

Zní to krásně: podáme autistickému dítěti nebo depresivnímu pacientovi psychobiotika nebo přeneseme zdravou fekální mikrobiotu – a oni se uzdraví. — Tak jednoduše to určitě nepůjde. Nicméně většina mikrobiomových nadšenců včetně našich bývalých studentů a kolegů, manželů Eleny Verdu a Přemysla Berčíka, kteří v Kanadě vedou gnotobiologickou laboratoř a zabývají se střevními nemocemi a nervovým systémem, je přesvědčena, že v budoucnosti budeme moci zasáhnout do duševních chorob přes mikrobiom. Ještě víme málo, ale to jsme si kdysi uvědomovali i o našem imunitním systému. Když jsem nastupovala do oboru imunologie, spolužáci na fakultě se mě ptali, co to vlastně je? A velmi brzy se ukázalo, že se imunologie dotýká všech oblastí medicíny. A ještě později se ukázalo, že hlavní faktor, který reguluje imunitu a rovnováhu v našem organismu, je mikrobiota. Pořád se dozvídáme mnoho nového a překvapivého.

Takže i vy věříte, že současné vědecké výzkumy povedou k léčebným postupům u autoimunitních, nádorových či duševních onemocnění? — U zvířecích modelů se dají dělat závěry mnohem snáze než přijímat nové postupy u lidských onemocnění. Projekty typu American Gut4 se možná postarají o urychlení. Lidé zaplatí poplatek za analýzu, vyplní dotazník o svém zdravotním stavu, stravování, přibalí svoji stolici. Po několika letech dostanou znovu dotazník, zda trpí nějakou chorobou apod. Tento přístup a velké množství informací může přinést konečně odpovědi na základní otázky, jak nemoci souvisejí se stravováním a mikrobiomem, zda a jak by se dalo zasáhnout. Zda byla dřív slepice nebo vejce, dysbióza nebo nemoc.

Nabídky firem na rozbor mikrobiomu a individuální recept na jeho vylepšení tedy považujete za předčasné? Za byznys, nikoli medicínu? — Jako Česká mikrobiomová společnost jsme se k tomu vyjádřili jasně. Stav vědy ještě není tak daleko, aby umožnil individuálně doplňovat chybějící složky střevního mikrobiomu. Vždyť dosud neznáme definici zdravého mikrobiomu. Širokou nabídku probiotických doplňků bez vědeckých důkazů jejich účinků a široce propagovanou komerční analýzu střevního mikrobiomu považujeme zatím za dobrý byznys. Naše mikrobiomová společnost doporučuje především úpravu životního stylu, tedy pohybovou aktivitu, dostatečný spánek a stravování, které podpoří prospěšné bakterie přírodní cestou – tedy zvýšit příjem vlákniny, dodávat prospěšné bakterie mléčnými a zeleninovými kysanými a kvašenými pokrmy. Jsem ale přesvědčená o tom, že v brzké budoucnosti se cílená modulace mikrobioty stane součástí personalizované medicíny.