Interakce grepové šťávy s léčivy

Letos uplynulo třicet let od doby, kdy byl v časopise The Lancet publikován nenápadný článek o interakci šťávy z citrusů s léky,¹⁾ který významně ovlivnil řadu aspektů současné farmakologie.

O co šlo ? Při vývoji léčiv se standardně zkoušejí interakce s běžně používanými léčivy, ale také s alkoholem. To se obvykle provádělo tak, že pokusné osoby kromě léčiva požily příslušnou dávku alkoholu, obvykle pro lepší chuť přidanou do pomerančové šťávy. Skupina Dr. Baileye testovala vliv etanolu na nově vyvíjeném antihypertenzivu felodipinu (schválen FDA 1991) a již v roce 1989 publikovala sdělení, že etanol zvyšuje frekvenci nežádoucích účinků, pravděpodobně způsobených hypotenzí vyvolanou neobvykle vysokými hladinami felodipinu. Protože ani pro felodipin, ani pro tehdy již schválený blokátor vápníkového kanálu nifedipin tento jev nebyl pozorován, měli experimentátoři podezření, že to mohla způsobit grepová šťáva, kterou použili místo obvykle používané pomerančové. Proto provedli experiment, v němž studovali vliv grepové šťávy na hladiny felodipinu a nifedipinu ve srovnání s vodou a pomerančovou šťávou. Zatímco biodostupnost nifedipinu byla grepovou šťávou zvýšena zhruba o třetinu, u felodipinu byly hladiny ve srovnání s vodou trojnásobné. Pomerančová šťáva pak podle této studie koncentrace obou léčiv v krvi nezvyšovala. Tato práce je významná hlavně proto, že byla prvním pozorováním významné interakce léčiva se složkou potravy.

Jak se později prokázalo, furanokumariny obsažené v grepové šťávě, hlavně bergamotin a 6',7'-dihydroxybergamotin, inhibují enzym cytochrom P450 (CYP), hlavně jeho formu CYP 3A4. Tento enzym patří do kaskády odbourávání nežádoucích látek, provádí oxidaci tělu cizích látek (xenobiotik) včetně léčiv tak, aby mohly být poté snáze odstraněny z těla. Protože se nachází kromě jater také v tenkém střevě, odbourává xenobiotika už v trávicím traktu a do systémové cirkulace se dostane jen část z celkového množství přijatého léku. Pokud však furanokumariny činnost enzymu významně inhibují, k této deaktivaci nedochází a do organismu se jich vstřebá mnohem víc. Z toho je zřejmé, že látky inhibující CYP 3A4 zvyšují biodostupnost látek, které tento enzym normálně odbourává. Je tedy mnohem snazší se daným lékem předávkovat.

Objev interakce grepové šťávy s metabolismem léčiv vedl ke studiu tohoto jevu nejen u nově zaváděných léčiv, ale také u léčiv běžně používaných. Na základě těchto studií se postupně začalo objevovat v řadě příbalových letáků upozornění, že s příslušným léčivem nesmí být požívána grepová šťáva. Bohužel řada pacientů toto varování bere na lehkou váhu a nedbá ho, protože spojují požívání grepu s blahodárnými účinky na kardiovaskulární systém, včetně snížení hladiny cholesterolu. Přitom u již zmíněného felodipinu může v důsledku přílišného poklesu krevního tlaku dojít i ke kolapsu s následkem úmrtí.

Statiny, antihistaminika a další

Kromě blokátorů vápníkového kanálu byl tento vliv pozorován i u řady dalších léčiv, včetně léků na snížení hladin cholesterolu ze skupiny statinů. Obecně se ale nejedná o ovlivnění všech léčiv určité skupiny, jev je značně závislý na konkrétní struktuře léčiva. Interakce byly pozorovány u lovastatinu, simvastatinu a atorvastatinu – významně se zvyšují hladiny těchto molekul v krvi a roste pravděpodobnost nežádoucích účinků, jako je rhabdomyolýza, při níž dochází k rozpadu příčně pruhovaných svalů. Naopak hladiny fluvastatinu nebo rosuvastatinu grepová šťáva významněji neovlivňuje.

Vyšší biodostupnost léčiv při současné konzumaci grepové šťávy mají na svědomí furanokumariny (první dva vzorce), v menší míře také flavonoidy (např. naringin).

Poměrně složitá situace je u benzodiazepinů a azolamů, léčiv interagujících s GABA receptory, používaných v řadě indikací, včetně léčby nespavosti, úzkostných stavů nebo epilepsie. Většina těchto látek, například klonazepam, nitrazepam, alprazolam, triazolam a midazolam, je enzymem CYP 3A4 metabolizována jak na aktivní, tak inaktivní metabolity a celkové ovlivnění účinku inhibitory tohoto enzymu se u různých pacientů může podstatně lišit. Obecně tedy není doporučováno během užívání těchto léčiv grepové produkty konzumovat.

Řada léčiv byla dokonce pro závažné, a někdy i smrtelné důsledky interakce s inhibitory CYP 3A4 v játrech stažena z trhu. I když se vliv grepové šťávy přisuzuje hlavně inhibici ve střevní stěně, interakce s grepovou šťávou je problém i v případě inhibice jaterních enzymů. V několika případech se jedná o antihistaminika, léčiva potlačující alergickou reakci kompetitivní inhibicí histaminových receptorů H1. Známým případem staženého léčiva této skupiny je terfenadin, který je normálně rychle oxidován CYP na příslušnou kyselinu, hlavně při prvním průchodu játry. V případě použití inhibitorů CYP je této oxidaci zabráněno a v plazmě zůstává terfenadin. Jelikož jeho aktivita je srovnatelná s jeho hlavním metabolitem, u většiny pacientů to nevadí. U některých pacientů se ale objevila arytmie, někdy s fatálními důsledky. Jak se později zjistilo, za vznik arytmií byla zodpovědná inhibice draslíkového kanálu hERG způsobená terfenadinem. U pacientů s genetickou predispozicí tato inhibice způsobuje prodloužení QT intervalu na EKG, jehož důsledkem jsou uvedené arytmie. Proto byl terfenadin stažen z trhu a nahrazen svým hlavním metabolitem, který dostal generický název fexofenadin. Ze stejného důvodu jako terfenadin bylo staženo i další antihistaminikum astemizol.

Upozornění na zákaz požívání grepové šťávy lze najít také v příbalových informacích inhibitorů fosfodiesterázy 5 (PDE 5) sildenafilu, tadalafilu a vardenafilu, známých léčiv používaných při erektilní dysfunkci, ale nyní už také k léčbě plicní arteriální hypertenze. Tato léčiva jsou značně odbourávána při prvním průchody játry, u sildenafilu a vardenafilu jsou hlavní metabolity částečně účinné. V případě těchto léčiv není hlavním problémem zvýšený zamýšlený účinek léčiv, ale nárůst nežádoucích účinků (bolest hlavy, průjem, náhlé snížení krevního tlaku).

Zvýšená biodostupnost některých léčiv užívaných v kombinaci s grepovou šťávou vedla také k úvahám o používání takové kombinace u velmi drahých léčiv, s níž by bylo možné podstatně snížit dávku léčiva. Příkladem může být imunosupresivum cyklosporin, kde s touto kombinací probíhaly i klinické studie. Zřejmě hlavně díky složitosti příslušných biointerakcí se však taková léčba nedostala do praxe. Možnosti snížení dávkování se v současné době studují i pro některá nákladná protirakovinná léčiva. Vzhledem k tomu, že možná úspora účinných látek není v zájmu farmaceutických společností, jsou tyto studie prováděny většinou na akademických pracovištích a naděje na skutečné zavedení do terapie není příliš velká.

Proč právě grep?

Jak již bylo řečeno, inhibice enzymu je způsobena furanokumariny, které jsou obsaženy v grepech, ne však v běžných pomerančích. Protože grep je vlastně hybrid pomerančů a pomela, bude asi rozumné se vyhnout i konzumaci pomela, ale také některých novějších hybridů citrusovníků. Kromě uvedených furanokumarinů inhibují CYP v menší míře také flavonoidy obsažené v citrusových plodech, např. naringin. Obecně se uvádí, že závažné interakce může způsobit 100–200 ml grepové šťávy, což odpovídá zhruba jednomu plodu. Vzhledem k tomu, že tyto účinky trvají poměrně dlouho (3–7 dní), neměly by se nevhodné citrusové produkty užívat po celou dobu léčby.

Furanokumariny a další látky v grepové šťávě mohou zvýšit (a někdy naopak snížit) účinnost léků. Na interakce s léčivy je tedy třeba dát pozor.Snímek volné dílo, CC0

Zajímavé je, že bergamotin je obsažen také v bergamotovém oleji, který se přidává do čaje typu Earl Grey (bergamotový olej obsahuje cca 2–3 % bergamotinu). Varování týkající se konzumace tohoto čaje se v příbalových letácích neobjevuje, i když v literatuře je občas zmiňována možnost, že by jeho nadměrná konzumace mohla u vnímavých jedinců působit komplikace.

Další typy interakcí

Metabolické odbourávání léčiv je obvykle dost komplikovaná záležitost. V řadě případů se netvoří pouze biologicky neaktivní látky, některé metabolity mají dokonce vyšší účinek než původní léčivo. To samozřejmě platí i pro léčiva metabolizovaná enzymem CYP 3A4. Příkladem je antihypertenzivum losartan, metabolizované mimo jiné na příslušnou kyselinu, která je o řád účinnější. V těchto případech současné požití produktů z grepu vede k omezení metabolismu, které může mít za následek snížení účinku.

V některých případech jsou enzymem CYP aktivována také proléčiva, tedy biologicky neúčinné látky, které musí být v organismu nejprve přeměněny na látky účinné. Asi nejznámějším příkladem je klopidogrel, léčivo používané k „ředění krve“. K metabolické aktivaci potřebuje CYP 3A4. To byl také jeden z důvodů, proč bylo vyvinuto proléčivo prasugrel, které je sice také částečně aktivováno CYP, ale celkově je grepovou šťávou ovlivněno jen v omezené míře.

Interakce grepové šťávy s řadou léčiv vedla i ke zkoumání možných biointerakcí dalších běžně požívaných tekutin. I když jsou zatím známé interakce tohoto typu poměrně vzácné, mohou být významné. Například grepová, ale ani pomerančová nebo jablečná šťáva by se neměly užívat při léčbě antihistaminikem fexofenadinem nebo reninovým inhibitorem aliskirenem. V těchto případech nejde o interakci s CYP enzymem, ale snižuje se vstřebávání těchto léčiv. Podobný efekt byl popsán také při požívání pomerančové šťávy během léčby betablokátorem atenololem nebo antibakteriálním chinolonem ciprofloxacinem. V uvedených případech zřejmě jde o interakci s polypeptidy transportujícími organické anionty (Organic Anions Transporting Polypeptides – OATPs), které jsou součástí aktivních mechanismů zúčastněných na vstřebávání látek z gastrointestinálního traktu.

V současné době je známo téměř sto léčiv, jejichž účinek může být ovlivněn konzumací grepu nebo produktů z něj. Je nad rámec tohoto článku vyjmenovat všechna, čtenář by si však měl po přečtení uvědomit nebezpečí a důsledně kontrolovat v příbalovém letáku zmínku o uvedené interakci. Pravděpodobně nejaktuálnější seznam léčiv s dosud známými možnými interakcemi s grepovými produkty lze nalézt na stránkách amerického Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) věnovaných lékovým interakcím. Vzhledem k tomu, že hladiny enzymů CYP se u jednotlivých lidí liší, liší se i metabolické odbourávání léčiv a obecně také možné nebezpečí kombinování léčiv s grepovými produkty.