Tri toxické plyny ochraňujú naše cievy

Znie to neuveriteľne, ale je to tak. Tri plyny: oxid dusnatý (NO), oxid uhoľnatý (CO) a sírovodík (H₂S) výrazne ovplyvňujú metabolizmus cievnej steny. Pritom je paradoxné, že CO má na svedomí mnoho životov – v dôsledku otravy plynom alebo úniku CO pri nedokonalom spaľovaní. Jednou z príčin, prečo si príroda vybrala práve tieto látky na prenos informácií, je ich mimoriadne malá molekula. Každá bunka si chráni svoje vnútorné prostredie membránou, tvorenou hlavne fosfolipidmi. Aj pomerne malá molekula glukózy narazí na túto prekážku, kým jej inzulín neotvorí dvere do vnútra bunky. NO bol prvým objavom v oblasti novej triedy medzibunkových poslov, plynných látok, ktoré vďaka maličkej molekule ľahko, bez potreby špecifických receptorov, ako duch prenikajú membránami a vnútrobunkovými stenami. Bez prekážok sa dostávajú na miesto určenia a vďaka vysokej reaktivite ovplyvňujú metabolické procesy (obr. 1).

Oxid dusnatý – NO je vlastne voľný radikál. Hlavným zdrojom NO je aminokyselina arginín, z ktorej vzniká pôsobením enzýmu NO-syntázy (NOS), pripomínajúceho červené krvné farbivo, hemoglobín. Ak bunka dostane určité signály, napríklad od bakteriálnych toxínov (pri infekcii), je schopná počas niekoľkých dní produkovať 1000-násobne väčší počet molekúl NO. Životnosť NO je iba niekoľko sekúnd, pretože superoxidový anión má vysokú afinitu voči NO. Obe molekuly majú totiž nespárovaný elektrón, a preto superoxidový radikál znižuje využiteľnosť NO.

NO je signálna molekula, ktorá má kľúčový význam pre kardiovaskulárny systém. Rozširovanie a sťahovanieciev kontrolujú viaceré transmitery, napr. acetylcholín. Je prekvapivé, že acetylcholínové receptory sa nenachádzajú na povrchu svalových buniek médie, ale na povrchu buniek endotelu. Keď sa acetylcholín naviaže na receptory týchto buniek tvoriacich vnútornú výstelku cievy, uvoľní sa ďalší prenášač nervového vzruchu, ktorý pôsobí na svalové bunky médie a zapríčiní roztiahnutie cievy. Tento transmiter bol dlho neznámy a vymýšľali sa preň rôzne pomenovania. Ukázalo sa, že ide o oxid dusnatý. Je zaujímavé, že aj nitroglycerín pôsobí až potom, keď sa z neho vytvorí NO, ktorý uvoľní kŕč svalových buniek zapríčiňujúci anginu pectoris. NO sa totiž silno viaže na hemovú časť guanylátcyklázy v svalových bunkách a aktivuje ju. Tento enzým katalyzuje defosforyláciu guanín trifosfátu, čím sa vytvára cyklický guanozín monofosfát (cGMP). Táto látka pôsobí ako sekundárny posol mnohých bunkových funkcií, najmä ako signál na relaxáciu svalových buniek. Okrem vazodilatácie pôsobí NO protektívne na rad ďalších procesov: 1. má antitrombotický efekt, pretože inhibuje adhéziu trombocytov na cievny endotel, 2. má protizápalový efekt, pretože inhibuje adhéziu leukocytov na endotel a likviduje superoxidový anión, 3. má antiproliferačný efekt, čím inhibuje hyperpláziu svalových buniek médie. Obr. 2 znázorňuje dôsledky nerovnováhy medzi vplyvom NO a kyslíkových radikálov, najmä medzi superoxidovým aniónom.

Pri zníženej tvorbe alebo zvýšenej likvidácii NO vzniká hypertenzia, trombóza, inflamácia endotelu a vaskulárna hypertrofia. Nebezpečná však môže byť aj hyperprodukcia NO pri bakteriálnej infekcii. Nadbytok NO rozšíri cievy a spôsobí výrazný, až život ohrozujúci pokles krvného tlaku. Inhibítory tvorby NO zvyšujú krvný tlak v priebehu niekoľkých minút.

Oxid uhoľnatý – CO

Po zistení, že toxický plyn NO hrá signifikantnú biologickú úlohu vo fyziológii a patofyziológii, sa upriamila pozornosť na oxid uhoľnatý. Má podobnú štruktúru a jeho molekula veľa analogických vlastností. Podobne ako NO, aj CO sa tvorí endogénne, najmä pri degradácii hému hem-oxygenázovým enzymatickým systémom. Dospelí ľudia vylučujú denne 12 mL CO, pričom jeho hlavným zdrojom je práve hém. Endogénne produkovaný CO má v ľudskom organizme dôležité fyziologické úlohy pri apoptóze, ako neurotransmiter a relaxant krvných ciev. Okrem toho reguluje zápalové reakcie, a tak preventívne pôsobí proti vzniku viacerých ochorení, najmä aterosklerózy. Za fyziologických podmienok stimuluje guanylátcyklázu a aktivuje K-kanáliky v cievnych svalových bunkách. Týmto mechanizmom relaxuje cievny systém.

Sírovodík – H₂S

V posledných rokoch sa zvýšil záujem o tretí plyn zo spomínaných poslov, sírovodík (podrobně viz Vesmír 89, 329, 2010/5). V kardiovaskulárnych bunkách vzniká z aminokyseliny cysteín vplyvom cystationín-gama-lyázy. Pretože pôsobí vazodilatačne, podobne ako NO a CO, niektorí autori predpokladajú, že takisto stimuluje guanylát cyklázu. Pravdepodobnejšie je však to, že sírovodík otvára v svalových bunkách médie K(ATP) kanáliky, čo vedie k relaxácii svalových buniek.

Hlavným terčom týchto prenášačov (v anglickej literatúre gasotrasmitters) je guanylátcykláza, ktorá stimuluje tvorbu cyklického guanozínmonofosfátu (cGMP). Transmitery sa viažu na hemovú skupinu obsahujúcu železo, menia jej trojrozmerný tvar, čím zvyšujú produkciu cGMP z guanozíntrifosfátu (GTP). Väčšinu účinkov cGMP sprostredkúva aktivácia proteínkinázy G (PKG), ktorá vyvoláva relaxáciu ciev a inhibuje zhlukovanie trombocytov. Proteínkináza aktivuje veľký počet transkripčných faktorov, čo môže viesť k zmenám expresie génov (obr. 3).

Záver: Tri plyny, ktoré sú pre človeka vysoko toxické (oxid dusnatý, oxid uhoľnatý a sírovodík), vznikajú v malých množstvách v jeho organizme, kde pôsobia ako prenášače informácií. Vďaka nim nastáva relaxácia svalových buniek médie, inhibícia zhlukovania trombocytov a znižuje sa riziko zápalových procesov v artériách, čím pôsobia antiaterogénne.