Transplantační léčba diabetu

Diabetes mellitus 1. typu dovedeme již téměř 90 let léčit inzulinem. Nahrazujeme jeho chybějící sekreci. Tak umožňujeme nemocným dobře žít, podstatu choroby však nevyléčíme.

Zatím jen chirurgické metody

Farmaceutické a technologické firmy s elánem nabízejí špičkové inzuliny, stimulátory jeho sekrece i účinku a propracované aplikační postupy. Žádný z nich však nezajistí normalizaci příslušné látkové přeměny (intermediárního metabolismu) a není schopen předcházet rozvoji pozdních orgánových komplikací, které diabetes provázejí. Je s podivem, že diabetický syndrom dokážou odstranit (byť za cenu určitého rizika a jen u vybrané skupiny pacientů) zatím pouze chirurgické metody: transplantace tkáně produkující inzulin u diabetiků 1. typu a chirurgická plastika žaludku u diabetiků 2. typu.

Ve vhodné indikaci mohou transplantační metody působit jako malý, nebo pro toho, kdo to zažil, možná i velký zázrak. Po letech trvání diabetu, odměřené stravy, pravidelných injekcí čtyřikrát denně, měření glykemií z vpichů na prstech, strachu z hypoglykemie, a hlavně frustrace, že ani toto všechno nezabrání metabolickým výkyvům, je náhle možné inzulinovou léčbu ukončit a odhodit všechna další omezení, která diabetes přináší. Tkáň vhodná k transplantaci je ale vzácná a pochází zatím výhradně z těl dárců orgánů po mozkové smrti. Pacienti musejí podstoupit chirurgický zákrok a po něm trvale podstupovat imunosupresivní léčbu. Nicméně skutečnost, že toto všechno může opravdu fungovat, je velkým povzbuzením pro hledání alternativních buněčných zdrojů a bezpečnějších postupů, jež by transplantační léčbu diabetu zpřístupnily širokému okruhu pacientů.

Orgánová transplantace pankreatu

Orgánová transplantace pankreatu (viz obr. 1) je metoda, která dnes standardně navozuje dlouhodobou normální hladinu cukru v krvi (normoglykemii) a nezávislost na exogenním inzulinu u pacientů s diabetem 1. typu.

Jde o náročný chirurgický výkon, po kterém nutně musí následovat trvalá imunosupresivní léčba, která brání imunologickému odhojení. Protihodnotou je (téměř u všech příjemců) navozená nezávislost na exogenním inzulinu, která trvá po 1 roce zhruba u 85 % operovaných a ještě po 5 letech u 75 %. Možné nežádoucí účinky a nedostatek dárcovských orgánů jsou důvodem, proč se tento způsob léčby používá zejména u osob s diabetem 1. typu, u nichž na základě dlouhotrvajícího diabetu selhaly ledviny. V tomto případě se provádí kombinovaná transplantace ledviny a pankreatu, která zajistí, že pacient nemusí být léčen hemodialýzou. Normální hodnoty glykemií pak nejen výrazně zlepšují kvalitu života, ale může se zastavit další průběh orgánových komplikací, jako jsou zejména postižení očí a periferních nervů. Variantu představuje následná transplantace pankreatu u osoby, která již dříve transplantaci ledviny podstoupila.

Mnohem méně často se provádí samotná transplantace pankreatu u diabetiků, kteří transplantaci ledviny nepotřebují. Tento postup je vhodný jen pro osoby s mimořádně labilním průběhem diabetu, který je provázen, při správně prováděné inzulinové léčbě, i hypoglykemickými stavy ohrožujícími život.

Transplantací pankreatu bylo do současné doby provedeno více než 30 000, a to ze tří čtvrtin v USA. V Institutu klinické a experimentální medicíny, proběhne ročně asi 27 výkonů, a to zejména v kombinaci s transplantací ledviny. Celkový počet výkonů přesahuje 400.

Transplantace izolovaných

Langerhansových ostrůvků V roce 2000 se jako alternativa orgánové transplantace začala používat transplantace izolovaných Langerhansových ostrůvků. Tato metoda je pro pacienta poměrně jednoduchá (viz obr. 2). Naopak velmi náročná je izolace ostrůvků. Do vývodu odebrané slinivky břišní je infuzí zaveden roztok kolagenázy, který oddělí převažující zevně sekreční část žlázy od ostrůvků. Ty jsou potom složitým způsobem zbavovány příměsí. Postup je zatím málo standardní a podaří se zpravidla získat pouze 20–50 % původních ostrůvků. Po implantaci jsou ostrůvky nejprve vyživovány a okysličovány přímo z vrátnicové krve, protože jejich cévní zásobení je izolací zcela porušeno a obnoví se zhruba v průběhu 14 dnů. Transplantace ostrůvků zpravidla není provázena výraznějšími komplikacemi, avšak úplné nezávislosti na inzulinu je zatím dosahováno spíše výjimečně a často je nutné implantaci opakovat. Výkon se provádí zejména u osob s výrazně narušenou kontraregulační reakcí při poklesu hladiny cukru v krvi (hypoglykemii), která někdy tuto nemoc provází. V tomto případě i částečná funkce zcela odstraní závažné hypoglykemické stavy a výrazně zlepší metabolickou kontrolu. V Institutu klinické a experimentální medicíny (IKEM) v Praze se transplantace ostrůvků provádějí od roku 2005 a zatím bylo provedeno 25 výkonů. Transplantace vyžaduje náročnou laboratorní přípravu a vyškolený tým. Ani ve světě není celkový počet zatím vysoký a od roku 2000 nepřesahuje 1200 případů. Při použití současných protokolů transplantace ostrůvků nenavozuje tak velkou nezávislost na zevním inzulinu jako transplantace orgánová. Výsledky se nicméně zlepšují a pozornost je věnována možnosti dosáhnout částečně regenerace transplantované tkáně.

Lze tedy léčit diabetes transplantací?

Mezi chorobami, které by mohly být léčeny transplantací kmenových buněk, se diabetes uvádí vždy na předním místě. Svádí k tomu nejen jeho zdravotní závažnost, ale také představa, že to, co tělu chybí, je v podstatě jeden vysoce specializovaný buněčný typ a potřebné množství by se vešlo do kávové lžičky. Postupně jsou rozkrývány biologické zákony, které ukazují, jak se z jedné zárodečné buňky souhrou mnoha regulačních faktorů během zhruba 13 dnů u myši a 7 týdnů u člověka vyvine β-buňka schopná produkovat inzulin. Snaha ve zkumavce napodobit, nebo dokonce „zlepšit“ tento přirozený vývoj ale naráží na mnoho problémů. Průběžně jsou objevovány nové a nové klíčové faktory a jejich vzájemné kombinace a načasování se zdají nevyčerpatelné. Vznikající linie ztrácejí buďto schopnost produkovat inzulin, nebo schopnost vnímat koncentraci glukózy v prostředí a často se maligně zvrhávají. V experimentu sice již existují první informace, že takto připravená tkáň může zmírňovat průběh uměle vyvolaného diabetu, ale ke klinické aplikaci je zatím daleko. Zdánlivě snazší možnost představuje namnožení dospělých, tedy již částečně diferencovaných kmenových buněk a jejich další diferenciace směrem k tkáni produkující inzulin. Existují i první zprávy, že indukované pluripotentní buňky¹⁾ by bylo možné vlivem jenom několika genetických a možná i negenetických úprav přeměnit v žádoucí typ tkáně (viz obr. 3).

Zatím jediný „neomezený“ zdroj tkáně regulovaně produkující inzulin ve významném množství představují Langerhansovy ostrůvky získané od zvířat, zejména prasat. Pro překonání alespoň některých zásadních imunogenetických rozdílů je nyní možné chovat zvířata, u kterých nejproblematičtější geny chybějí nebo jsou nahrazeny geny lidskými. Je také možné transplantovanou tkáň oddělit od tkáně příjemce polopropustnými membránami. I když se zvířata chovají v mikrobiologicky kontrolovaných podmínkách, představuje možnost přenosu známých či dosud neznámých infekčních chorob zásadní problém. Navzdory tomu je možné, že první klinické studie budou zahájeny ve velmi blízké době.

Je tedy možné léčit diabetes transplantací?

Odpověď zní jednoznačně ano. Zkušenosti s orgánovou transplantací či transplantací ostrůvků již nyní přinášejí prospěch správně vybraným pacientům. Jsou navíc potvrzením principu, jehož postupné zdokonalování nepochybně povede k rozvoji bezpečnějších a dostupnějších metod, jež by, pokud by byly provedeny včas, mohly ochránit pacienty před rozvojem orgánových komplikací způsobených diabetem a značně jim zjednodušit život.