Epidemie obezity a regulace příjmu potravy

Nejvýznamnější byl r. 1994 objev leptinu, produktu genu ob, který podnítil intenzivní výzkum a hledání nových látek a mechanizmů regulace příjmu potravy (Vesmír 76, 133, 1997/3). Leptin, hormon produkovaný zejména buňkami tukové tkáně – adipocyty, se podílí na regulaci energetického metabolizmu a působí v hypotalamu přes speci- fický receptor. Mutace ob genu u ob/ob myší (u lidí prokázaná jen v několika málo případech), charakteristická neschopností produkovat leptin, je příčinou přejídání vedoucího k morbidní obezitě. Podáváním leptinu lze hmotnost významně snížit. Obézní myši db/db mají naopak zmutovaný gen pro leptinový receptor. Objev vyvolal velké naděje, že se leptin stane terapeutikem pro léčbu obezity, ale brzy se ukázalo, že obézní lidé jsou k účinku leptinu rezistentní (podobně jako existuje rezistence k inzulinu u diabetu 2. typu). Po objevu leptinu se vědci začali zajímat o další hormony produkované tukovou tkání, hlavně o adiponektin a rezistin (Vesmír 80, 344, 2001/6). Oba hormony jsou potenciálními látkami pro léčbu obezity a diabetu 2. typu.

Současná terapie obezity

V důsledku složitosti a vzájemné zastupitelnosti mechanizmů regulujících příjem potravy je velmi nesnadné nalézt látku, která by cíleně omezila příjem potravy a navodila sytost nebo zvýšila výdej energie bez vedlejších účinků. Obezitu je vždy nutno léčit komplexně, tj. pomocí nízkoenergetické strav kombinované se zvýšením pohybové aktivity a změnou životních návyků. U pacientů s BMI větším než 27 kg/m², popřípadě se závažnými zdravotními problémy se uplatňuje léčba antiobezitiky, u těžkých stupňů obezity (BMI větší než 40 kg/m², popř. větší než 35 kg/m² v přítomnosti závažných zdravotních komplikací) chirurgická léčba.

V České republice byly k léčbě obezity schváleny zatím pouze dva léky: sibutramin a orlistat. Sibutramin je inhibitor zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu v CNS a navozuje pocit sytosti. Orlistat je inhibitor lipáz a snižuje vstřebávání tuku ve střevě. Oba léky se podávají dlouhodobě. Hmotnost snižují v kombinaci s úpravou složení stravy, množství potravy a životního stylu. Vedlejším účinkem sibutraminu je nejčastěji nespavost. Průjmy po orlistatu jsou důsledkem nedostatečného omezení tuků v potravě. Dalším nadějným lékem k léčbě obezity je rimonabant, který inhibuje kanabinoidní receptory v mozku i periferii (ty jsou stimulovány například při kouření marihuany). Tato látka je již na trhu v USA i v Evropě, v České republice by měla být registrována již brzy. Nejenže snižuje příjem potravy, ale zlepšuje další důležité metabolické parametry (snižuje hladinu cholesterolu, triglyceridů a zlepšuje citlivost k inzulinu). Mezi vedlejšími účinky je nejzávažnější významně vyšší výskyt depresí (Lancet 370, 1706–1713, 2007).

Několik následujících látek je již ve III. fázi klinických testů a v budoucnu by se mohly uplatnit v léčbě obezity. Pramlintid, příbuzný peptidovému hormonu amylinu, stejně tak jako exendin-4 (exenatid), analog glukagon-like peptidu 1 (GLP-1) snižují příjem potravy a způsobují pokles tělesné hmotnosti. Sertralin, který se používá jako antidepresivum, je nyní ve vyšších dávkách testován jako lék proti obezitě.

Ačkoliv se mnoho vědců snaží objevit další látky účastnící se regulace příjmu potravy a na jejich základě navrhnout nové terapeutikum proti obezitě, všechna doposud používaná antiobezitika byla objevena víceméně náhodně, tzn. jejich schopnost snižovat příjem potravy byla vedlejším účinkem dané látky. Sibutramin byl původně navržen jako antidepresivum, orlistat jako látka snižující hladinu lipidů a rimonabant pro léčbu nemocí CNS (viz M. A. Cawthorne, Obesity Reviews 8, 131, 2007).

Podle současných kritérií musí potenciální lék proti obezitě snižovat u statisticky významného počtu obézních pacientů hmotnost alespoň o 5 % (v USA) nebo o 10 % (v Evropě) po ročním podávání látky ve srovnání s placebem. Pro člověka o hmotnosti 100 kg to znamená pokles hmotnosti „pouze“ o 5–10 kg, avšak toto malé snížení hmotnosti již mívá obvykle příznivý efekt (snížení koncentrace glukózy a triglyceridů, zlepšení citlivosti na inzulin apod.).

Využití zvířecích modelů jako nástroje pro zkoumání příčin obezity

Velkou důležitost při výzkumu mechanizmů a látek regulujících příjem potravy a při studiu příčin obezity mají experimentální laboratorní zvířata. Nejčastěji se využívají myši a potkani, kteří jsou jako savci vhodnými modelovými organizmy pro studium lidských onemocnění nebo účinků látek. Dnes je možné u myší vyřadit libovolný gen a vytvořit „knokautované myši“ (viz Vesmír 87, 170, 2008/3). Tak lze určit možnou funkci produktu genu v rámci celého organizmu. Existuje řada myší, kterým chybí gen pro peptid stimulující (orexigenní), nebo naopak potlačující (anorexigenní) příjem potravy, popř. gen pro jeho receptor v cílové tkáni.

Dalším vhodným modelem ke studiu obezity jsou myši s obezitou indukovanou dietou. Jejich obezita, způsobená nikoliv vyřazením některého genu, ale dlouhodobým krmením vysokoenergetickou potravou, je podobná lidské (viz obrázek). Tyto myši mají nejen zvýšené množství tuku, ale také vykazují rezistenci k leptinu a inzulinu i vysoké hladiny glykemie. Mohou proto dobře sloužit jako model pro testování látek snižujících příjem potravy, tedy potenciálních antiobezitik.

Peptidy regulující příjem potravy – potenciální látky pro léčbu obezity

Peptidy tvoří jednu z hlavních skupin hormonů účastnících se regulace příjmu potravy. Vylučují se a působí v oblasti GIT nebo v různých částech CNS, řídicím centrem procesů je hypotalamus. Hormony vylučované v periferii procházejí přes specifické receptory nebo přes nervus vagus do mozku a tam jsou jimi vyvolané signály integrovány se signály z CNS. Peptidové hormony můžeme rozdělit z hlediska doby jejich účinku na krátkodobé, působící bezprostředně po příjmu potravy (např. cholecystokinin – CCK, GLP-1, peptid YY – PYY) a dlouhodobé, regulující energetickou rovnováhu v organizmu v delším časovém horizontu a zároveň ovlivňující působení peptidů krátkodobých (např. leptin, inzulin, ghrelin).

Peptidy jako potenciální terapeutika mají své výhody a nevýhody. Výhodou je bezesporu fakt, že jsou to látky přirozené, které se v organizmu snadno odbourávají. Tato vlastnost je ale zároveň jejich nevýhodou z hlediska terapie, protože jsou velmi rychle enzymaticky odbourávány v krvi či cílových tkáních, mnohdy za několik minut. V žaludku jsou rychle natráveny, a nemohou se tedy podávat orálně. Proto se pro terapeutické účely vyvíjejí jejich analogy, které mají prodloužený účinek, ale jsou odolné vůči rychlému rozložení. Těmito analogy mohou být rovněž peptidy, ale k jejich syntéze se používají aminokyseliny, které se přirozeně v organizmu nevyskytují, a jsou tedy odolné vůči enzymatickému rozkladu. Další možností je syntéza peptidomimetik, nepeptidových molekul, které napodobují účinky peptidů. Při hledání antiobezitních látek jsou vyvíjeni buď agonisté peptidových receptorů, tj. látky s podobným účinkem jako původní peptid (u anorexigenních peptidů), nebo antagonisté peptidových receptorů, tj. látky, které blokují cílový receptor (u orexigenních peptidů).

Peptidů ovlivňujících příjem potravy je mnoho a stále jsou objevovány nové. Analogy několika z nich jsou v současné době považovány za horké kandidáty pro budoucí terapii obezity, některé jsou již v preklinických testech. Příklady jsou uvedeny v následujících odstavcích (viz tabulku obrázek).

K peptidům působícím v CNS patří například hormon stimulující melanocyty (αMSH) a nově objevený peptid CART (cocaine- and amphetamine-regulated transcript).

αMSH je peptid s velmi silným anorexigenním účinkem. Myši, které postrádají jeho receptor MC4, přijímají více potravy a jsou obézní. Stejný defekt se vzácně vyskytuje i u lidí. Agonisté receptoru MC4 jsou tedy populárním cílem pro potenciální terapii obezity, bohužel dosud syntetizované analogy jsou málo selektivní a mají řadu vedlejších účinků.

Peptid CART, jak název napovídá, se tvoří po stimulaci organizmu kokainem nebo amfetaminem a pravděpodobně po podání těchto drog způsobuje pocit sytosti. Myši, které tento peptid neprodukují, jsou velmi náchylné k obezitě způsobené vysoce tučnou stravou. Receptor pro tento peptid, v organizmu hojně rozšířený, však dosud není znám.

Hormon koncentrující melanin (MCH) je orexigenní a vytváří se v hypotalamu. Antagonisté tohoto peptidu, malá peptidomimetika, která jsou schopna procházet do mozku, jsou pro léčbu obezity nadějnými kandidáty a jsou vyvíjena několika velkými farmaceutickými firmami. Mají totiž další příznivé účinky: antidepresivní a erektilní.

Neuropeptid Y (NPY) a peptid YY (PYY) mají podobnou strukturu, ale opačné účinky na příjem potravy. Vážou se k šesti typům příbuzných receptorů, označených jako Y1 až Y6.

NPY se tvoří v hypotalamu a je nejsilnějším orexigenním peptidem v organizmu. Váže se přednostně k receptorům Y1 a Y5, jejichž antagonisté jsou kandidáty na terapii obezity. PYY je vylučován v GIT po jídle a štěpen do aktivní formy PYY(3–36). Snižuje příjem potravy, což bylo prokázáno jak u myší a potkanů, tak u lidí. V současné době se diskutuje o jeho využití v terapii obezity, míra jeho účinku je totiž zatím nejasná.

Nově objevený orexigenní hormon ghrelin (Ves mír 80, 237, 2001/4) je peptid vylučovaný žaludkem při hladu. Má dvojí účinek. V hypofýze podporuje vylučování růstového hormonu a v hypotalamu působí orexigenně a ovlivňuje se tak navzájem s anorexigenním leptinem. Antagonisté ghrelinu jsou nové potenciální látky pro léčbu obezity. Zejména peptidomimetika, která se dají podávat orálně, mají velkou šanci na úspěch, a jsou proto v centru pozornosti farmaceutických firem.

Cholecystokinin (CCK) je jeden z prvních popsaných anorexigenních periferních hormonů. Vylučuje se bezprostředně po jídle ve střevě a má řadu účinků v periferii i CNS. Problém s použitím jeho syntetických agonistů k léčbě obezity spočívá v jejich nežádoucích vedlejších účincích (jako je např. nevolnost).

GLP-1 je hormon vytvářený také ve střevě. Stimuluje hlavně vylučování inzulinu, takže je potenciálním léčivem proti diabetu 2. typu. Jeho analog exendin, odolný proti degradaci, je již v preklinických testech i jako lék proti obezitě.

Velké množství peptidů regulujících příjem potravy je neustále doplňováno dalšími objevy. Některé jejich analogy mají nepochybně budoucnost v léčbě obezity.

Kombinovaná a dlouhotrvající léčba obezity bude nutností

V minulosti byly často za příčinu obezity považovány lenost a přejídání. Tento pohled se mění, protože obezita se stala epidemií a počet obézních lidí se patrně bude kvůli životnímu stylu části populace zvyšovat. Je důležité pacientům zdůraznit, že obezita pro ně představuje zásadní zdravotní problém, který je nutno řešit celoživotně, stejně jako hypertenzi nebo cukrovku. Cílem farmakoterapie je upravovat metabolické a regulační poruchy příjmu potravy, které přispívají k rozvoji obezity, podáváním antiobezitik. Léky používané dnes jsou účinné zejména tehdy, když se pacient na léčbě podílí úpravou svého životního stylu.

V blízké budoucnosti budou nepochybně objeveny nové léky proti obezitě se sníženými nežádoucími vedlejšími účinky. Pravděpodobně půjde o kombinaci několika léků v nižších dávkách. Budou také vyvíjeny léky cílené na skupiny pacientů s různými typy zdravotních problémů. Vzhledem k tomu, jak složité je regulovat příjem potravy, si však těžko lze představit, že by mohla být vyvinuta jedna „zázračná“ látka, která by byla účinná, bezpečná a nevyžadovala pacientovu spolupráci ani změnu jeho životního stylu.

Jana Maixnerová, Lenka Maletínská, Resha Matyšková