Solidní nádory u dětí a mladistvých

Nádorová onemocnění se vyskytují ve všech věkových obdobích. Ty, které postihují děti a mladistvé, tvoří jen necelé procento z veškerých nádorových chorob (obr. 1). Po poraněních a otravách jsou však nejčastější příčinou smrti ve věku mezi prvním až osmnáctým rokem. Nádorová onemocnění propukající v dětském věku se od nádorů postihujících dospělé liší ve všech ohledech.

 

Odlišnosti nádorů u dětí a dospělých

U dětí převažují nádory vycházející z krvetvorných tkání (leukemie a lymfomy), z mezodermu (nádory pojivových tkání), z neuroektodermu (nádory centrálního a periferního nervstva a z névů) a smíšené nádory složené z tkání dvou nebo tří zárodečných listů (tab. I). U dospělých naproti tomu převažují nádory z ektodermu a entodermu (karcinomy). Rozdíly jsou i v příznacích, které u dětí většinou nebývají charakteristické a nemoc se projevuje např. změnou nálady a chování. Na vzniku zhoubných nádorů dětského věku se většinou nepodílejí kancerogeny ze zevního prostředí, častější je genetická zátěž.

 

Další významnou odlišností těchto chorob u dětí a mladistvých je rychlejší růst nádoru, bohatší novotvorba cév, větší křehkost nádorové tkáně a z toho plynoucí větší zranitelnost, a tedy časné metastázování. Na všechna nádorová onemocnění se již od počátku musí pohlížet jako na postižení celého organizmu, a vzhledem k uvedeným faktům to zvláště platí pro nádory dětí a mladistvých.

 

Léčebné výsledky u dětských nádorů

Navzdory těmto nepříznivým faktorům (rychlému růstu a časnému metastázování) patří léčba nádorů dětského věku k jednomu z největších úspěchů současné medicíny (obr. 2). Tento úspěch je podmíněn zejména odlišným spektrem dětských nádorů, a proto i jejich vyšší citlivostí k cytostatikům a často také k záření. Význam chemoterapie dokládá fakt, že ve čtyřicátých a padesátých letech minulého století, kdy se zhoubné nádory léčily pouze lokálně (operací, popř. radioterapií), přežívalo méně než 10 % dětí s nádorovým onemocněním. Většina těchto pacientů zemřela na metastázy, které lokální léčba nepostihla. Největšího úspěchu dosáhla v posledních třiceti letech u většiny dětských nádorů doplňková (adjuvantní) chemoterapie zasahující mikrometastázy, které nejsme schopni prokázat, ale o nichž víme, že se u velké části pacientů vyskytují. Jako příklad může posloužit nefroblastom. Po odstranění ledviny s nádorem umíralo více než devadesát procent dětí, a to převážně na plicní metastázy, byť nebyly v době operace prokazatelné. Zavedením adjuvantní chemoterapie se tuto situaci podařilo zvrátit a dnes přežívá 90 % pacientů trpících tímto nádorem (obr. 2). Dítě s nefroblastomem bez vzdálených metastáz má tedy počátkem třetího tisíciletí 98% naději na přežití na rozdíl od pouhé 10% naděje v období před zavedením této chemoterapie.

 

Současné přežití 3/4 dětí nemocných zhoubnými nádory lze připsat převážně vlivu chemoterapie, i když se operativní obory a radioterapie v léčbě nádorů za půl století také zlepšily. Určitý podíl na úspěšnosti léčby dětí ve srovnání s dospělými má i podstatně nižší výskyt jiných chorob. Starší osoby častěji trpí dalšími nemocemi, které s nádorem nesouvisejí, ale protinádorovou léčbu omezují. Velmi významně se uplatňuje centralizace péče o tyto pacienty a jednotný postup podle přesně definovaných diagnostických i léčebných protokolů pro jednotlivé nádory. Protokoly jsou většinou sestavovány a užívány v rámci velkých, zpravidla mezinárodních skupin a zajišťují nemocným dětem péči na úrovni současných znalostí. Navíc jen při používání těchto protokolů lze vyhodnocovat a dále vyvíjet zvolené postupy.

 

Výhledy do blízké budoucnosti

V posledním desetiletí se však zdá, že možnosti dalšího prodlužování přežití současnými třemi základními modalitami (operační léčbou, radioterapií a chemoterapií) jsou již z větší části vyčerpány. Protinádorová chemoterapie se od čtyřicátých let minulého století, kdy byl poprvé použit dusíkatý yperit k léčbě lymfomů a některých solidních nádorů, bouřlivě rozvíjela. Zavádění nových cytostatik do klinické praxe dosáhlo maxima v šedesátých letech. Tehdy se začalo používat čtrnáct nových cytostatik, zatímco v posledním desetiletí minulého století to byla pouze čtyři. Navíc provází protinádorovou chemoterapii řada poměrně závažných nežádoucích účinků. Radioterapie a operační léčba nepostihuje generalizované onemocnění. Kromě toho má radioterapie nežádoucí účinky, které zvlášť výrazně postihují vyvíjející se organizmus. Například u mozkových nádorů můžeme použít ozařování až u dětí starších tří let, u mladších by nenávratně poškodilo dosud ne zcela vyvinutý mozek.

 

 

Nové léčebné postupy

V současnosti probíhají preklinické experimenty i klinické studie s léčebnými monoklonálními protilátkami, s antiangiogenní terapií, se specifickými inhibitory některých enzymů nezbytných pro nádorovou buň­ku, s induktory apoptózy, s genovou terapií a s viry selektivně napadajícími nádorové buňky. Z těchto moderních postupů se dětské onkologie týkají klinické studie s léčebnými protilátkami u neuroblastomu a lymfomů. Dále se u některých nádorů měkkých tkání prověřuje antiangiogenní léčba.

 

 

Léčba šitá na míru

Dalším z možných postupů zlepšování vyhlídek, a zvláště kvality života pacientů je léčba přizpůsobená riziku (risk adapted therapy). Pacienti se zařazují do prognostických pod­skupin podle klinických a molekulárněbiologických údajů, což umožňuje cílenější terapeutický přístup. Takové rozvrstvení dovolí použít intenzivnější terapii u pacientů s nejrizikovějšími formami nádorů, u méně rizikových nemocných naopak intenzitu léčby omezí, a sníží tak výskyt časných, a zvláště pozdních následků protinádorové léčby, aniž ohrozí její úspěšnost. Zároveň znamená ekonomickou úsporu. U většiny nádorů se takto postupuje pouze s ohledem na rozsah onemocnění – klinické stadium. Zatím se pouze u neuroblastomu, leukemií a lymfomů bere v potaz biologická povaha nádorové buňky a pacienti se klasifikují do prognostických skupin, podle nichž se volí léčba.

 

Neuroblastom je z pohledu prognózy patrně nejrozmanitější nádor. Existují formy, které mají takřka nezhoubný (benigní) průběh a mohou také samovolně ustoupit nebo vyzrát v nezhoubný nádor, někdy i při generalizovaném onemocnění. Sem patří skupina DNA­aneuploidních kojeneckých nádorů, u nichž nebyl zmnožen (amplifikován) gen N-myc. Tito pacienti s velmi dobrou prognózou mohou mít metastázy do kůže, jater i kostní dřeně a současná medicína by pro ně mohla být dokonce nebezpečná. Často používaná ultrazvuková vyšetření totiž neuroblastom naleznou a „odsoudí k léčbě“ i ty jedince, jejichž nádor by sám ustoupil nebo vyzrál v nezhoubný ganglioneurom. Takovou možnost ústupu nebo vyzrávání do biologicky příznivé formy neuroblastomu u kojenců potvrdily i patologicko-anatomické studie. Během nich při pitvě kojenců (do tří měsíců věku), kteří zemřeli z jiných příčin než nádorových, patolog aktivně vyhledával i velmi malá ložiska neuroblastomu. Ta byla u nich prokázána čtyřicetkrát častěji, než se vyskytují v populaci.

Naproti tomu velmi špatnou prognózu má forma neuroblastomu, která postihuje děti starší jednoho roku, má amplifikován gen N-myc, dochází u ní k deleci 1p36 a má nízkou expresi genu TRK-A. U této skupiny pacientů se nádor často vrací, i když v době stanovení diagnózy nejsou přítomny metastázy a zpočátku dobře odpovídá na chemoterapii.

Ukázalo se, že podle věku při počátku onemocnění a podle molekulárněbiologic­kých znaků (DNA-ploidie a počtu kopií ge­nu N-myc) lze pacienty rozdělit do tří skupin s různou prognózou. ¹⁾ Pro jednotlivé skupiny jsou používány různé terapie. U skupiny s nejlepší prognózou zpravidla dostačuje operace, u třetí skupiny s nejhorší prognózou se přistupuje k velmi intenzivní léčbě včetně vysokých dávek chemoterapie s následnou autologní transplantací hematopoetických progenitorových buněk, s imunoterapií monoklonální protilátkou proti GD2 a s bioterapií kyselinou 13-cis-retinovou. Léčba je mimořádně náročná nejen pro pacienta, ale i z hlediska nákladů.

Obdobný vztah byl nalezen mezi horší prognózou meduloblastomu a amplifikací genu c-myc. Pracovníci heidelberského Centra pro výzkum nádorů uvádějí, že pro další osud pacienta je biologická povaha nádoru stejně významná jako rozsah operace. Bylo prokázáno, že prognóza nádoru u dětí s meduloblastomem, který má amplifikován gen c-myc, se neliší v závislosti na radikalitě operace a dlouhodobě přežívá méně než 30 % léčených. U pacientů bez tohoto znaku závisí další prognóza na radikalitě výkonu. Nemocní se zbytkem nádoru po operaci o objemu nad 1,5 cm³ přežívají ve 30–40 % pět let. Po makroskopicky radikálním odstranění nádoru přežívají pět let více než v 70 %. V současné době používáme v ČR intenzivnější chemoterapii u dětí po operaci meduloblastomu, jestliže neurochirurg nemohl nádor radikálně odstranit nebo je-li v nádorových buňkách amplifikován gen c-myc (bez ohledu na radikálnost operace).

 

Pozdní následky léčby

Intenzivní chemoterapie, mnohdy kombino­vaná s radioterapií, zanechává na vyvíjejícím se organizmu řadu časných i pozdních nežádoucích stop (tab. II). Pozdní následky se projeví většinou pouze v menší míře. Je však nutné na ně myslet, včas jim předcházet, a pokud se vyskytnou, ihned je začít léčit. Nejobávanějšími z nich jsou sekundární zhoubné nádory. Na jejich vzniku se podílí kancerogenní účinek chemoterapie a radioterapie, vlivy genetické a řada dalších, dosud ne zcela jasně probádaných faktorů. Proto by mělo být doživotní sledování osob vyléčených v dětském věku z nádorového onemocnění samozřejmostí. Tomu bohužel někdy brání nezájem rodičů i samotných vyléčených, jindy např. problémy s úhradou cestovného.

 

Pozdních následků přibývá, protože pacienti déle přežívají a zavádějí se nové léčebné metody. Pozdní poškození způsobuje především radioterapie, vysokodávkovaná chemoterapie s následnou transplantací krvetvorných kmenových buněk a samozřejmě rozsáhlé operace. I tyto pozdní následky se však daří úspěšně omezovat. Jako příklad mohou posloužit kostní nádory, u nichž neoadjuvantní chemoterapie (která předchází radikálnímu operačnímu odstranění nádoru a jejímž cílem je nádor zmenšit, a tím usnadnit operaci) spolu s dokonalejšími operačními postupy a s novými typy endoprotéz častěji umožňují nahradit amputace resekcí kostí (odstraněním postižené kosti s dostatečným bezpečnostním lemem a jejím nahrazením endoprotézou nebo kostním štěpem). Vyhodnocení odpovědi nádorové tkáně na chemoterapii je vlastně testem citlivosti na cytostatika a umožňuje modifikovat další chemoterapii. Jiný případ přizpůsobení léčby s ohledem na pozdní následky představuje Hodgkinova choroba, u níž větší adresnost léčby umožňuje omezit u pacientů s příznivější prognózou intenzitu chemoterapie i radioterapie. U dětí s Hodgkinovou chorobou následuje po úvodní léčbě přešetření, a pokud nejsou nádorová ložiska patrná, v další chemoterapii se nepokračuje a přistoupí se k radioterapii. Velmi intenzivní léčebné postupy, včetně vysokodávkované chemoterapie, po níž následuje transplantace krvetvorných kmenových buněk, jsou vyhrazeny pro recidivující nebo na primární terapii dostatečně neodpovídající onemocnění.

Další cestou, jak lze omezit časné i pozdní následky protinádorové léčby, je vyšetření orgánů nebo systémů, o nichž víme, že by je použitá léčba mohla poškozovat. Tato vyšetření, která jsou před zahájením protinádorové terapie nezbytná, jasně definují protokoly.

 

Komplexní péče

Diagnostika nádorového onemocnění a protinádorová léčba spolu s diagnostikou, prevencí a léčbou včasných i pozdních následků terapie nejsou jedinou náplní péče o dítě nemocné nádorem. Toto onemocnění před­stavuje nejen zátěž fyzickou, ale i psychickou a sociální. Proto je součástí komplexní péče o tyto děti a mladistvé i psychologická a sociální pomoc určena jak jim, tak jejich rodinám, a to v době protinádorové léčby i po jejím ukončení. Naším cílem není jen vyléčení tělesné, ale i psychické a sociální, aby byl uzdravený přijat společností jako její plnohodnotný člen.

 

Léčebné výsledky dosahované u nás se v průběhu uplynulého půlstoletí výrazně zlepšily a jsou srovnatelné s výsledky publikovanými v ostatních vyspělých zemích. K jejich zlepšení by měl přispět také tento článek, protože se snaží upozornit na to, že zhoubné nádory se mohou vyskytovat i u dětí a mladistvých, u nichž se na ně nemyslí. To může pomoci k jejich včasnému odhalení, a tím i k lepším léčebným výsledkům, protože stejně jako u dospělých platí i u dětí, že největší naději na uzdravení mají nádory včas rozpoznané.

Autoři věnovali honorář Nadaci Národ dětem.

/Tento materiál prošel odbornou recenzí podle zvyklostí časopisu Vesmír./