Hematologické nádory – leukemie

Díky snadné dostupnosti nádorových buněk (v krvi) se leukemie staly jedním ze základních modelů pro poznání mechanizmů vzniku a chování nádorů i pro studium jejich léčby. Roku 1902 se N. Sennovi a W. A. Puseyovi podařilo zlepšit stav nemocného s leukemií ozařováním, a tím odstartovali éru radioterapie v léčbě rakoviny. Prudký rozvoj výzkumů v hematologii v druhé polovině minulého století byl iniciován výbuchy atomových bomb v Hirošimě a Nagasaki, resp. prvním setkáním s chorobou z ozáření. Hematologie se dostala do zorného úhlu nejen vědců a lékařů, ale i politiků a vojáků. Výzkumy získaly nezbytnou ekonomickou podporu. Roku 1959, po mnohaletých experimentech na psech, provedl E. D. Thomas první syngenní ¹⁾ transplantaci kostní dřeně u dívky s akutní leukemií. Za celoživotní přínos pro transplantace kostní dřeně získal r. 1990 Nobelovu cenu (Vesmír 70, 132, 1991/1). Roku 1968 uskutečnil R. A. Good u dítěte s akutní leukemií první HLA-identickou alogenní ²⁾ transplantaci kostní dřeně a odstartoval tak éru alogenních transplantací. ³⁾

Poznatek, že dusíkatý yperit, používaný v 1. a 2. světové válce jako bojový plyn, vyvolává u zasažených osob útlum krvetvorby, podnítil klinické studie využití této látky v léčbě nádorů. První podání nitrogenmustardu (derivátu dusíkatého yperitu) nemocným s leukemií zahájilo r. 1946 éru chemoterapie. Během následujících 10 let pak byla syntetizována řada dalších cytostatik (allopurinol, busulfan, chlorambucil a cyklofosfamid), která dosud patří k základním lékům pro léčbu leukemií.

Ročně je mezi 100 000 obyvateli České republiky zjištěno asi 10 nových leukemií. Polovina nemocných je při diagnóze starší než 60 let.

Co to jsou leukemie?

Názvem leukemie označujeme nádorová onemocnění, která se projevují zmnožením nádorově změněných leukocytů v kostní dřeni a většinou také v krvi. Postižena může být i řada dalších orgánů – játra, slezina, uzliny a méně často mozek, varlata, kůže, sliznice ad.

Leukemie vznikají v důsledku několika po sobě následujících mutací v genomu krvetvorných buněk. Mutace mění protoonkogeny na onkogeny (geny spouštějící vznik nádoru), poškozují tumor-supresorové geny (geny zabraňující vzniku nádoru) a prostřednictvím signálních drah vytvářejí selekční výhody pro leukemické buňky. Od normálních leukocytů se leukemické buňky liší tím, že mají zpomalené až pozastavené vyzrávání (maturaci), avšak zachovanou schopnost množit se (proliferovat) a je u nich blokována programovaná buněčná smrt (apoptóza). Důsledkem je nahromadění leukemických buněk v kostní dřeni a útlum normální krvetvorby.

Jak leukemie členíme

I když jsou si leukemie klinicky značně podobné, představují široké spektrum chorob s rozdílnou příčinou a prognózou. Jejich první využitelnou klasifikaci, která vyšla z morfologických znaků leukemických buněk, navrhla r. 1976 skupina hematologů z Francie, Ameriky a Británie (proto je označována FAB). Od r. 1999 platí klasifikace WHO, jež využívá i nové poznatky z genetiky a imunologie. Podle původu nádorové populace rozdělujeme leukemie na myeloidní (vycházejí z leukocytů zajišťujících buněčnou imunitu) a lymfatické (vycházejí z leukocytů zajišťujících především protilátkovou imunitu). Podle klinického průběhu je dělíme na chronické a akutní. Neléčení nemocní s chronickou leukemií umírají za několik let po stanovení diagnózy, zatímco akutní leukemie hubí neléčené nemocné již za několik dnů až týdnů.

Akutní leukemie (AL)

Ročně v České republice diagnostikujeme 3 nové akutní leukemie mezi 100 000 obyvateli. Postižení mužů a žen je rovnoměrné. Zatímco ve věku do 20 let je výskyt nových onemocnění 1–1,5 na 100 000 obyvatel, ve věku nad 50 let je to 5, a ve věku nad 70 let dokonce 25 nových nemocných na 100 000 obyvatel ročně. Akutní myeloidní leukemie představují 80 % akutních leukemií dospělého věku, zbývajících 20 % tvoří akutní leukemie lymfoblastické. V dětském věku je poměr zastoupení obou typů opačný. Na vzniku akutních myeloidních leukemií se nepochybně podílí ionizující záření, kouření, benzen, pesticidy a účinky některých cytostatik; u akutní lymfoblastické leukemie je znám i vliv virových infekcí (HIV). Akutní leukemie často propukají z plného zdraví. Nejdřív se objeví teploty s „chřipkovými“ příznaky, krvácení z dásní, nosu a kůže. Diagnózu stanovujeme na základě vyšetření krevního obrazu a kostní dřeně získané punkcí z prsní kosti. V nich bývají nápadně zmnožené nezralé krvetvorné buňky – blasty (obrázek 1, obrázek 2, obrázek 3 až obrázek4). Nejdůležitějším prognostickým faktorem u akutních leukemií je věk. Z pacientů mladších než 60 let jich 50 % přežívá po určení diagnózy pět let, ze starších pacientů přežije jeden rok pouhých 8–12 % nemocných. Významnou roli hrají cytogenetické změny. U nemocných s akutní lymfoblastickou leukemií dospělého věku přežívá 4 roky jen asi třetina nemocných a nejhorší prognózu mají pacienti s Ph¹ chromozomem (30 % nemocných, obrázek 7). Zlepšení výsledků přináší centralizace léčby a kvalitnější podpůrná péče. Mezi nejúčinnější léčebné metody patří transplantace kostní dřeně od příbuzného nebo nepříbuzného dárce. Ta je však vysoce riziková a posloužit může jen jasně vymezené skupině nemocných.

Chronická myeloidní leukemie (CML)

Tato leukemie je první lidské nádorové onemocnění, u něhož byla zjištěna souvislost mezi nádorem a genetickou změnou – tzv. filadelfský chromozom (obrázek 7). Každoročně vznikají asi 2 nové případy CML na 100 000 obyvatel. Jediným známým faktorem, který prokazatelně zvyšuje její výskyt, je rentgenové záření. U 40 % nemocných probíhá onemocnění bez klinických projevů a je zjištěno náhodně. U ostatních se choroba projevuje pocením, únavou, váhovým úbytkem, zvýšenou teplotou. Rozlišují se tři fáze nemoci:

• chronická, v níž je onemocnění většinou diagnostikováno, trvá roky,
• akcelerovaná, během níž se potíže zhoršují, trvá měsíce,
• blastická, při které nemocný umírá v důsledku selhání krvetvorby, trvá několik týdnů až měsíců.

Prognóza se odhaduje pomocí parametrů zjistitelných v době diagnózy, a podle toho navrhujeme léčbu. V současné době existují dvě léčebné strategie – transplantační a konzervativní. Jedinou léčbou, o které je známo, že vede k vyléčení, je transplantace krvetvorných buněk (kostní dřeně). Ta je ale vhodná jen pro méně než 20 % pacientů s chronickou myeloidní leukemií a dává se jí přednost u mladých nemocných do 30–35 let, kteří mají vhodného dárce kostní dřeně. Pro starší pacienty představuje transplantace zřetelně vyšší riziko, komplikace mohou vést k úmrtí u více než 20 % transplantovaných.

Konzervativní léčba má zachovat co nejvyšší kvalitu života a prodloužit jej. Chemoterapie (používá se hydroxyurea) nabízí polovině nemocných přežití 60 měsíců. V osmdesátých letech minulého století byl do léčby zaveden α-interferon. Tento lék vyžaduje injekční aplikaci, léčba je provázena řadou závažných nežádoucích účinků, ale prodlužuje střední dobu přežití na 78 měsíců. Za nejúčinnější dostupnou konzervativní léčbu je od r. 2000 považován imatinib s předpokládaným prodloužením mediánu přežití na 13 let. Imatinib se řadí do skupiny inhibitorů (blokátorů) přenosu signálu. Selektivně blokuje neregulované působení leukemické tyrozinkinázy (obrázek 6) a na rozdíl od běžných cytostatik působí pouze v nemocných buňkách, jejichž tvorbu zastavuje.

Chronická lymfatická leukemie (CLL)

Tuto leukemii charakterizuje akumulace klonu „zralých“ lymfocytů v kostní dřeni, lymfatických uzlinách, slezině a játrech (obrázek 8, obrázek9). Je nejčastější leukemií na západní polokouli, na 100 000 obyvatel za rok připadá 4–5 nových případů CLL. Na rozdíl od ostatních leukemií není vznik CLL spojen s žádným dosud známým rizikovým faktorem, ale příbuzným nemocného s chronickou lymfatickou leukemií hrozí 2–4× vyšší riziko vzniku této choroby než ostatním stejně starým jedincům v populaci. Nemocný nejčastěji přichází k lékaři se zvětšenými nebolestivými uzlinami, únavou, slabostí, nočními poty a teplotami. Choroba se chová značně rozmanitě, je nestejně citlivá na léčbu a postižení jedinci mají různou prognózou i v souvislosti s pokročilostí choroby v době, kdy byla diagnóza stanovena (obrázek I). Prognózu v posledním desetiletí zlepšila purinová analoga, jmenovitě fludarabin. Nejnověji přinášejí další léčebné naděje monoklonální protilátky (proti „povrchovým buněčným molekulám“ CD52 a CD20; podrobněji v článku o lymfomech, který bude publikován v některém z příštích čísel).

Leukemie s vlasatými buňkami (trichocelulární leukemie, VBL)

Tato nemoc je vzácná (asi 2 % všech leukemií) chronická leukemie, která vychází z lymfatické řady. Název byl odvozen od charakteristického vzhledu nádorových buněk s „vláskovými“ výběžky cytoplazmy (obrázek 10). Dříve nebylo toto onemocnění léčitelné a střední doba přežití se pohybovala kolem 3 let. Od devadesátých let minulého století je léčitelné purinovými analogy, zejména 2-chlordeoxyadenozinem (cladribinem), kterým lze dosáhnout dlouhodobé stabilizace u 85 % nemocných.

Informace nemocného o nepříznivé diagnóze a léčebných možnostech

V éře socializmu byli zdravotníci vychováváni k „milosrdnému lhaní“. Diagnózu nádorového onemocnění před nemocným s většími či menšími úspěchy skrývali a nemocný, který většinou posléze svou diagnózu stejně odhalil, potom tuto skutečnost zase skrýval před svým lékařem. Často se proto nedařilo navodit potřebnou atmosféru plné důvěry mezi lékařem a pacientem. Volba léčby a zodpovědnost za správnost léčebného postupu byly zcela ponechávány v rukou lékaře.

Dnes si stále více uvědomujeme, že komunikace mezi pacientem a lékařem či zdravotní sestrou má zásadní význam pro vytváření dalšího vzájemného vztahu i pro léčebné výsledky, a proto na ni klademe stále větší důraz. Otevřenost komunikace a poctivost při předávání i špatných zpráv o diagnóze pomáhají nemocnému při vytváření důvěry a zvládání choroby i komplikací léčby. Jsou dnes základním předpokladem pro aktivní účast nemocného na rozhodování o léčebném postupu, s nímž nemocný vyjadřuje svůj souhlas podpisem. Nové léčebné možnosti poskytují stále jasnější světélko v tunelu a týká se to i nemocných s leukemiemi. Mladá demokracie po nemocných vyžaduje, aby větší měrou brali svůj osud a rozhodování o léčbě do svých rukou, a ti proto musejí mít k dispozici potřebné informace.

Tento materiál prošel odbornou recenzí podle zvyklostí časopisu Vesmír.