Jsme svědky revoluce v tlumení bolesti?

I když si to obvykle neuvědomujeme, bolest je pro organismus velice důležitým varovným vjemem, který vzniká jako odpověď na poškození tkání nebo jako důsledek patologických procesů v těle. To však neznamená, že není účelné bolest u trpících pacientů tlumit. Po dlouhé době na trh vstupuje analgetikum se zcela novým mechanismem účinku a bez rizika vzniku závislosti. Uspěje?

Problematika farmakologického tlumení bolesti má dlouhou historii, spojenou s mnoha nadějemi a zklamáními. Zavedení morfinu a dalších opiátů umožnilo terapeuticky zvládat střední a silné bolesti v řadě indikací. Tato léčiva mají ale řadu nežádoucích účinků, z nichž zřejmě nejproblematičtější je poměrně rychlý vznik závislosti.

Ve snaze o odstranění nežádoucích účinků těchto látek bylo připraveno velké množství polosyntetických a syntetických analog majících v řadě případů výhodnější vlastnosti. U některých z nich se dokonce předpokládalo nízké riziko vzniku závislosti, což se ale bohužel nepotvrdilo. Jednou z takových slepých cest byl i heroin, dnes celosvětově nejzneužívanější opiát. Modernějším příspěvkem v této snaze byl také oxykodon, poprvé popsaný v Německu v roce 1916. Důsledkem zneužívání těchto látek je hlavně v USA pokračující opiátová krize (Vesmír 99, 20, 2020/1).¹⁾

Značný potenciál ke vzniku závislosti mají i novější plně syntetická léčiva, z nichž v současnosti nejproblematičtějším je fentanyl (Actiq, Fentora, Durogesic). I přes snahy o vývoj formulací těchto léčiv zabraňujících jejich zneužívání (abuse deterrent formulations) se nezdá, že by tento přístup byl vhodným řešením. Nadějnější možností se jeví vývoj proléčiv opioidů aktivovaných trypsinem, jejichž vývoj je ale zatím v počátečních fázích klinického hodnocení (Vesmír 103, 152, 2024/3).

1. Příklady současných syntetických analgetik. A. Dva enantiomery tramadolu (v praxi se používá jejich směs, takzvaný cis-racemát). Kromě interakce s opioidními receptory tato látka také inhibuje zpětné vychytávání noradrenalinu (S,S forma) a serotoninu (R,R forma). B. Tapentadol, zatím poslední schválené analgetikum interagující s μ‑opioidními receptory (2008). Působí i jako inhibitor zpětného vychytávání noradrenalinu.

Původně se značné naděje vkládaly do tramadolu (Tralgit, Tramal, Ultram), který do terapeutické praxe uvedla v roce 1977 firma Grünenthal (obr. 1A). Hned po zavedení byl propagován jako analgetikum účinně tlumící středně silné a silné bolesti bez nebezpečí vzniku psychické a fyzické závislosti. Firma zdůrazňovala, že účinek tramadolu je jen v malé míře zprostředkován opioidními µ‑ receptory zodpovědnými u opiátů za vznik závislosti. Bohužel v těle vzniklý hlavní metabolit O-desmetyltramadol má k opioidním receptorům afinitu o několik řádů vyšší, čímž se sice podstatnou měrou podílí na analgetické aktivitě tramadolu, ale také významně zvyšuje jeho potenciál ke vzniku závislosti. Kromě interakce s opioidními receptory působí tramadol také jako inhibitor zpětného vychytávání noradrenalinu a serotoninu.

2. Suzetrigin (VX-548) necílí na opioidní receptory a nehrozí u něj vznik závislosti.

Inspiraci tramadolem nezapře ani poslední dosud schválené analgetikum interagující s µ‑opioidními receptory: tapentadol (obr. 1B). Ten zároveň působí jako inhibitor zpětného vychytávání noradrenalinu. Léčivo bylo vyvinuto firmou Grünenthal a do terapie bylo zavedeno ve spolupráci se společností Johnson & Johnson v roce 2008 pod názvy Nucynta nebo Palexia.