i

Aktuální číslo:

2024/6

Téma měsíce:

Éčka

Obálka čísla

Genová terapie ALS: jsme na začátku naděje

 |  3. 6. 2024
 |  Vesmír 103, 333, 2024/6

Je to krutá a zatím nevyléčitelná nemoc. Amyotrofická laterální skleróza. Americká léková agentura FDA však nedávno schválila pro medicínskou praxi první genovou terapii pro pacienty s ALS. Lenka Šlachtová z 1. LF UK genetické pozadí této nemoci dlouhodobě zkoumá. Ve své genetické studii má i pacienty, na které schválená terapie cílí.

S jakými pocity jste tu zprávu přijala? — Jsem nadšená. Existence léčby na ALS byl a je můj sen. Mít první genetickou léčbu – i když zatím jen pro pár pacientů – je prvním milníkem k jeho splnění. V mezinárodní komunitě ALS panuje velké nadšení, je to první vlaštovka, a proto ráda všude zdůrazňuji, jak je genetické testování pacientů důležité. Genová terapie je naděje. A tyhle výsledky snad dosvědčují, že ne planá. Ostatně, předběhly mé očekávání.

Jak to? — Když jsem před čtyřmi lety v šestinedělí s druhým dítětem psala svůj první projekt na genetiku ALS, dělala jsem to s vizí, že připravíme půdu pro budoucí genové terapie, které v tu chvíli byly v nedohlednu. Že otestujeme pacienty, a až genová terapie přijde, budeme vědět, komu v Česku ji můžeme poskytnout. Ale genová terapie je schválena ještě dřív, než náš projekt skončil. Na Slovensku teď terapii dostal ve zvláštním režimu první pacient, v Česku to bude otázka velmi blízké budoucnosti, než se vyřídí administrativní záležitosti.

Pro koho tedy tato terapie je, pro koho ne? — Týká se jen jedné z forem ALS, tedy bohužel jen malé části pacientů. Ale jsme teprve na začátku, i tak je to velmi optimistická zpráva… Geneticky je ALS extrémně různorodé onemocnění. Známe více než čtyřicet genů, jejichž mutace mohou k onemocnění vést. Zajímavé je, že tyto geny se účastní biologicky úplně jiných funkcí. Některé jsou zodpovědné za buněčnou „kostru“ (cytoskelet) a třeba superoxid dismutáza 1 reguluje oxidační stres, tedy odstraňuje kyslíkové radikály. Proto se genových terapií po světě testuje mnohem víc, cílí na různé geny.

Schválená terapie cílí na konkrétní protein zvaný superoxid dismutáza 1. Pacienti s touto formou ALS mají gen pro tento protein mutovaný, což vede k rozvoji ALS. Terapie blokuje tvorbu tohoto „toxického“ proteinu, který by se jinak ukládal v mozku a míše. Vysvětlím to úplně po lopatě. Naše DNA se skládá z nukleotidů, jejichž sekvence kóduje dědičnou informaci. DNA se přepisuje do mRNA, podle níž na ribozomech vznikají proteiny. Princip této terapie spočívá v tom, že tam pošleme speciální oligonukleotidy, které se navážou na mRNA, a naopak způsobí, že se tvorba konkrétního proteinu (v tomto případě proteinu, který u pacienta způsobuje onemocnění) zastaví. Tato terapie se podává injekčně do páteřního kanálu.

V jaké fázi nemoci se v tuto chvíli aplikuje? — V klinických studiích, a tedy i nyní v rané fázi po schválení terapie, jsou to pacienti s už klinicky projevenou nemocí. Musí splňovat mezinárodní diagnostická kritéria uváděná pod názvy El Escorial nebo Gold Coast pro potvrzení onemocnění. Samozřejmě musí mít geneticky potvrzenou mutaci v genu pro zmíněnou superoxid dismutázu. Dále se hodnotí skóre ALSFRS-R, což je míra postižení, které ALS způsobuje. Pomocí ALSFRS-R se monitoruje, jak onemocnění postupuje. Hodnotí se například, jestli je pacient schopný vyjít do schodů, jestli zvládne polykat bez potíží, obtížně nebo už vůbec ne a podobně. V principu se doporučuje, aby pacienti byli v podobném stavu jako v klinické studii. Neměli by být v terminálním stadiu. Ale zatím není stanovena úplně přesná směrnice, kolik má skóre ALSFRS-R být.

Důležité je ještě říct, že tato terapie se týká familiární i sporadické podoby ALS.1) Mutaci SOD1 má asi patnáct procent pacientů s familiární a až tři procenta pacientů se sporadickou formou. V USA ale probíhá další studie se stejnou látkou na presymptomatických nosičích ALS, tedy zejména u dědičné formy na potomcích lidí, u nichž se už nemoc v minulosti klinicky projevila a ví se, že mají mutaci v genu SOD1. A troufám si tvrdit, že pokrok půjde hlavně tímto směrem, tedy do fáze, kdy se nemoc ještě neprojevila nebo se objevily jen její první příznaky. Do doby, kdy je nervová soustava pacientů ještě v dobré kondici, a „oprava“ organismu je tak mnohem slibnější.

Vraťme se k tomu, co v tuto chvíli schválené je. Co ten lék umí? Zpomalí degenerativní proces? Nebo snad zastaví? Je naděje, že by se pacienti uzdravili? — Data o prodloužení života nemáme, studie zatím neběžela tak dlouho. Ale zjevné je, že se někdy i zlepšil klinický stav pacientů, terapie se promítla do zmíněných skóre. U některých pacientů došlo dokonce k částečnému obnovení funkcí. Ve výzkumu ALS panuje za ty roky, kdy se nic moc nedařilo, velká skepse, takže se doufalo, že když to půjde hodně dobře, proces se zpomalí. Ale výsledky jsou vlastně ohromné.

V Česku žije asi osm stovek lidí s diagnózou ALS. Pro ilustraci – kolika z nich by se tato terapie mohla týkat? — Do deseti pacientů s mutací v genu SOD1. Což populačně odpovídá mezinárodním datům v rámci evropské populace.

A jakou mají naději, že by pro ně tahle genová léčba mohla být dostupná v dohledné době? Na začátku jsme říkaly, že terapii schválila americká FDA. V jaké fázi je to u evropské agentury EMA? — Komise CHMP (tedy pro humánní medicínu) od EMA vydala koncem února letošního roku pozitivní stanovisko pro autorizaci této genové terapie na trhu, což je takové „předběžné opatření“. V nejbližších dnech (v době uzávěrky Vesmíru, pozn. red.) očekáváme finální stanovisko EMA, které dá definitivní „zelenou“ pro užívání léku v běžném režimu. Jak jsem už zmínila, konsensus odborných společností je momentálně takový, že by se léčba měla podávat pacientům v podobném stavu, v jakém byli v úspěšné studii. To znamená, že pokud je někdo už v terminálním stavu a zbývají mu odhadem tři měsíce života, bohužel nemá smysl terapii nasazovat. Ani by to nešlo prakticky, protože je potřeba, aby pacient dojížděl do nemocnice na injekce a podobně, což už v tom stavu není vhodné. Každopádně pacienti, kterých se to týká, jsou informováni svými lékaři. Možnost terapie je nabídnuta pacientům s pozitivním genetickým nálezem v genu pro superoxid dismutázu 1 v závislosti na jejich klinickém stavu. A samozřejmě záleží také na jejich vlastním rozhodnutí.

Zásadní otázka. Genové terapie bývají velmi drahé, bude to pro ně vůbec finančně dostupné? — Mám skvělou zprávu: tohle je teď vůbec nemusí trápit. V tuto chvíli je totiž léčba zdarma.

Aha. Jak to? — V tomhle případě mají obrovskou výhodu díky společnosti Biogen, která se rozhodla, že lék zpřístupní prostřednictvím speciálního léčebného programu (Early Access). Později to bude pochopitelně náročnější. Zatím si netroufám odhadovat, jak k tomu přistoupí pojišťovny. Genové terapie jsou drahé a chybí s nimi dlouholetá zkušenost. Nevíme, jak bude účinkovat dlouhodobě, nakolik bude stav u dospělých pacientů stabilní a podobně. Zatím je to přece jen trochu sázka do loterie. Takže se otvírá okno příležitosti právě teď.

Držím nemocným pěsti. Většinová společnost se o ALS dozvěděla asi až díky Ice Bucket Challenge (matka jednoho nemocného mladíka rozpoutala s pomocí několika celebrit řetězovou akci, kdy lidé na existenci ALS upozorňovali tím, že si na hlavu vylili kyblík ledu), v Česku asi nejvíc, když onemocněl a následně zemřel bývalý premiér Stanislav Gross. Ale nemocní lidé tady byli dávno předtím. Jak vlastně žili? Jaké měli možnosti? — Obzvlášť za minulého režimu se o nemoci téměř nemluvilo. Pacienti umírali bez jakékoliv možnosti komunikace nejspíš v nemocnicích, někdy asi i bez správné diagnózy. Postupně se to zlepšovalo, ale pomalu. Dnes je to naštěstí jiné, v českých podmínkách je to hlavně zásluha Alsy, což je organizace, které pomáhá vytvářet multidisciplinární týmy, edukuje, dělá osvětu a pomáhá vytvářet zázemí pro nemocné a jejich rodiny. A také jsou úplně jinde technologické možnosti. Třeba takzvané eye trackery, díky kterým může komunikovat i pacient ve velmi pokročilém stadiu. Jen očima. Spolu s těmito možnostmi je asi snazší pacientovi tuto diagnózu sdělovat otevřeněji – je co nabídnout. Dříve toho moc nebylo.

Sama o tom bohužel víte své. Netajíte se s tím, že v důsledku ALS zemřel také váš tatínek. Před dvaceti lety. Co je jinak od té doby? — Hodně záleží na tom, odkud nemocný je. Ve velkých centrech v Praze, v Brně, v Ostravě apod. je větší šance dostat se k multioborové péči, ale samozřejmě i jinde jsou možnosti. Tehdy nebyly relevantní informace o této nemoci běžně dostupné ani v angličtině, dnes je můžete najít i v češtině. Co se týče výzkumu nemoci samotné a léčby nebo zmírňování klinických projevů, jsme dnes o míle dál. A úplně jinde, co se týče poradenství ohledně výživy, cvičení, fyzioterapie, spánkové regulace, psychologické či psychiatrické péče. A to vše je klíčové.

Tehdy vám bylo okolo dvaceti. Studovala jste klinickou biochemii… — Když jsem se setkala s tátovou zdravotní zprávou, vyhledala jsem si to v odborné literatuře a došlo mi, jak moc je táta nemocný a že umře. V tu chvíli jsem ale nevěděla, jak moc si toho je vědom on ani nakolik tomu rozumí. Asi týden jsem byla „mimo“, cítila jsem se s těmi informacemi sama, nevěděla jsem, co si s tím počít. Jak mu to mám říct? A mámě? Jak se k němu mám chovat? Byl to hodně těžký zmatek.

Když lékaři vašemu otci stanovili diagnózu, měl už klinické projevy? — Ano. Bez výsledku obcházel různá vyšetření, dokud se přes známé nedostal do neurologického centra VFN, kde mu stanovili diagnózu. Trvalo to rok. Jedna doktorka mu na nějakou otázku ohledně onemocnění řekla, ať se třeba zeptá kyvadélka.

Cože? — Už fakt nevěděli, co s ním. Ale myslím, že tíha té diagnózy nám všem docházela až s tátovým zhoršujícím se klinickým stavem.

A už jste se o tom bavili otevřeně? — Ne hned, chtělo to čas. Paradoxně ty nejtěžší časy přinesly největší otevřenost. Jdeš na dřeň – nic není potřeba okecávat. Nikdo nám ale neřekl, s čím máme počítat, jak dlouho to bude trvat, komunikace byla špatná. Museli jsme si to hledat sami.

Někdy se mění i osobnost nemocného, když dojde k přesvědčení, že už nemá co ztratit. Projevuje se to u různých osobností různě. Táta nás začal více povzbuzovat a podporovat. Nezahořknul. Cítila jsem taky docela velkou oporu našeho křesťanského společenství. Táta se nebránil návštěvám. Měl stále životní nadhled a každý od nás vlastně odcházel radostný. Myslím, že se s tím vnitřně vyrovnal. Když se to povede, je to dar nejen pro nemocného, ale hlavně pro jeho okolí.

Nemocní lidé někdy přemýšlejí o tom, jak život ukončit dřív, než se pro ně stane nesnesitelným. Rozumíte jim? — Je naprosto pochopitelné, že to tak někteří nemocní vnímají. Můj otec o eutanázii nikdy nemluvil, až v terminálním stadiu říkal, že by si přál umřít. Je tíživé to slyšet od svého táty. Ale když pak odešel, cítili jsme, že to pro něj v té fázi, v níž byl, bylo dobře.

Někteří lidé s diagnózou ALS odjíždějí na kliniky ve Švýcarsku, kde je umožněna asistovaná sebevražda. V Česku nic takového možné není, člověk ale má právo předem říct, že nechce být oživován. — Ano, to je institut dříve vysloveného přání, možnost nebýt zachraňovaný, když už třeba není schopen sám dýchat.

Říkala jste, že u vašeho otce trvalo víc než rok, než se povedlo stanovit diagnózu. Tohle už je dnes také jinak? — Trochu ano, ale stále to nějaký čas trvá. U ALS máme zatím nedostatek specifických biomarkerů, které by nemoc umožnily rozpoznat dříve. Už jsme třeba i schopni rozpoznat, že v těle je nějaké neurodegenerativní onemocnění, ale až do dalších klinických projevů nelze stanovit, jestli je to ALS, nebo některá z rozšířených forem demence apod.

Kdyby existoval nějaký screening pro včasný záchyt, dalo by se vůbec nějak pomoci? Nerozvinula by se nemoc tak jako tak? — To by znamenalo obrovskou změnu! Význam takových biomarkerů má mnoho rovin. Především – nemoc by byla zachycena třeba o jeden nebo dva roky dříve, tedy předtím, než se rozvinou klinické příznaky, které zachytí elektromyografie, tedy příznaky neuronálního poškození, na kterých se současná diagnostika zakládá. Možnost regenerace a reparace neuronů je minimální, nyní se nemoc snažíme zastavit prakticky až po škodách „tornáda“. Čím dříve by se nasadila byť jen podpůrná léčba (třeba i nyní používaný lék Riluzol), přiměřená fyzioterapie, efekt léčby by měl být mnohem větší. Dále bychom byli pomocí biomarkerů schopni přesněji monitorovat progresi nemoci. Nebyli bychom závislí na orgánových a systémových změnách, jako je chůze nebo polykání. V neposlední řadě by to velmi pomohlo klinickým studiím.

Jak? — Velké množství klinických studií na ALS je ve finále neúspěšných. Z mnoha důvodů. Jedním z nich je právě to, že chybí včasné a pro ALS specifické biomarkery. Pak se stane, že vidíme efekt léčby u podskupiny pacientů, ale nevíme proč, nemáme biomarkery, abychom to monitorovali. Taková léčba pak nemůže být schválena, protože celkový efekt prostě nemá. Ideální by bylo tuto skupinu detailně charakterizovat a vysvětlit, proč to u některých lidí fungovalo a jaký to byl mechanismus.

Naznačila jste, že lékaři dříve měli problém diagnózu pacientům a rodinám sdělovat. Trend je snad už opačný, ne? — Rozhodně by být měl. Když jsme měli ALS v rodině, lékaři tehdy diagnózu říkat nechtěli. Různě tu skutečnost opisovali… Vedly je k tomu asi i dobré úmysly, ohledy na rodinu, ale tohle nepomáhá. Je to dnes mnohem lepší, ale ne všude. Pacient a jeho rodina by měli vědět, na čem jsou. Bez diagnózy nemohou začít zajišťovat všechno potřebné. V našem století je už také pokročilá paliativní péče. Ano, je to vzácná a hodně blbá nemoc. Postihuje lidi, kteří mají malé děti… Ale když před ní zavřeme oči, ničemu nepomůžeme. Jsem velkým zastáncem férových informací. A trpělivého vysvětlování. Sama vím, co způsobí, když tomu člověk nerozumí. Je tolik věcí, které je potřeba řešit. Pacienta je potřeba tou informací provést, aby měl čas udělat důležitá rozhodnutí, připravit se, dokud je při síle.

Co vlastně člověka s čerstvou diagnózou ALS čeká? — Především absolutní změna životního stylu. A obrovské množství vyřizování všeho možného na úřadech a v práci – vyřizování příspěvků na péči, invalidního důchodu, odchod z práce. I když je osvěta lepší, pořád je ALS nemoc, o které většina společnosti ví jen málo, což vede k tragikomickým situacím, kdy nemocný v práci oznámí, že je nemocný, šéf mu řekne: Tak si dej chvíli pauzu, pak se domluvíme. Jenže ten člověk tuší, že se do práce už nevrátí. Naštěstí se stále více lidí dostává do specializovaných center s možnostmi multidisciplinární péče, existuje tu osvěta díky už zmíněné Alse2), podpůrná síť. Pacient a jeho rodina získá spoustu informací, které mohou postupně vstřebat a začít to řešit včas. Hledat možnosti fyzioterapie, suplementy výživy, psychologickou podporu. Taková péče se projevuje i na datech o délce přežití. V mezinárodních studiích vidíme, že lehce stoupá prevalence onemocnění, ale úroveň umírání je konstantní. To znamená, že pacientů mírně přibývá, ale pravděpodobně díky multidisciplinární péči žijí déle. Z dat je třeba zjevné, že dobrá výživa také prodlužuje život.

Jak jsme daleko s poznáváním příčin vzniku ALS? Vím, že se mluví – tak jako u mnohých dalších nemocí – o mozaice genetiky a životního stylu. Je tedy nějaký faktor, který může fungovat jako prevence? — Bohužel bych řekla, že čím víc víme, tím složitější je tohle říct. Je to složitá mozaika. Je to jako s rakovinou. Roli hrají genetické mutace, ale taky vnější faktory, které ovlivňují DNA na epigenetické úrovni. A stejně jako není jedna rakovina, není ani jedna ALS. Ani rakovinu, ani ALS nelze léčit jedním univerzálním lékem, proto se stále víc směřuje k personalizované léčbě. Ale jistě stejně jako u rakoviny existují nějaké rizikové faktory jako třeba kouření, některé druhy chemikálií, traumata hlavy. Jen zatím nevíme, „co s nimi“.

Jsou známé případy vrcholových sportovců, kteří měli ALS. Je to náhoda? Optický klam? Sportovní celebrity jsou přece jen víc vidět. Nebo v tom může být nějaký vzorec? — Ano, sportovci jsou více pod drobnohledem. Možná je to také kontrastem, který vzniká – před ALS je sportovec ztělesněním síly a zdatnosti, o to více jsou zřejmé projevy nemoci. Určitě nemůžeme mluvit o sportu jako o rizikovém faktoru obecně. Víme, že u některých vrcholových hráčů baseballu nebo fotbalu k rozvoji onemocnění došlo. Ale biologicky probíhá onemocnění v tichosti několik let před prvními projevy. Když se k tomu pak přidají aspekty, které se pojí s vrcholovým sportem, jako je nadměrná zátěž, neúplná regenerace nebo mikrotraumata, mohl se rozvoj onemocnění v některých případech uspíšit. Důležité je však dodat, že přiměřená fyzická aktivita je naopak pro pacienty s ALS velmi prospěšná.

Zopakujme, že vy se zabýváte genetikou, zejména výzkumem specifického genetického pozadí ALS u „středoslovanské“ populace. Mají mutace souvislost s původem? — Ano. Nejprve vysvětlím, s jakou populací vlastně pracujeme a proč. Víme, že mnohé mutace ALS jsou specifické nejen pro základní velké populace (evropská, asijská, hispánská), ale také v rámci mikropopulací, které mají užší genetickou příbuznost. Souvisí to s migrací. A roli mohou hrát samozřejmě i faktory související s životním stylem. Třeba ve Skandinávii nebo na Maltě máme krásný příklad takzvaného zakladatelského efektu (founder effect), kdy se zde vyvinula mutace, kterou si mezi sebou předávaly generace lidí, kteří byli více méně geneticky izolovaní. Je to typické pro ostrovy nebo pro nějaké specifické oblasti.

Proto pracujeme s námi nejpodobnějšími populacemi, tedy se skupinou Čechů, Slováků a Poláků. Ve střednědobém horizontu nás zajímá, jak geneticky odlišná je ALS u nás ve střední Evropě a jak např. na Balkáně. Souvisí to s našimi výsledky z předchozího výzkumu, které děláme ve spolupráci s neuromuskulárními centry v Česku, kde jsme zjistili, že průměrný věk pacienta s ALS v ČR je o několik let nižší než v sousedním Německu. Nejpodobnější je nám v tomto ohledu Polsko. A teď se snažíme zjistit, jestli je to otázka genetiky, nebo třeba prostředí. Středoslovanská populace je spíše pomocný termín, charakterizující naše nejbližší okolí.

Existují i jiné genetické faktory, které můžou nemoc ovlivnit? — Je vysoce pravděpodobné, že kromě jasných, tedy kauzálních genů pro ALS se na vzniku onemocnění podílejí také takzvané modifikátory. To jsou varianty v genech, kde mutace přímo nezpůsobí ALS, ale víme, že jsou spíše ukazateli horší prognózy. Některé z modifikátorů jsou společné s ostatními neurodegenerativními onemocněními, jako jsou Alzheimerova nebo Parkinsonova nemoc. Víme třeba, že v genu ApoE (ten má varianty epsilon 2, 3 nebo 4) má varianta epsilon 4 horší prognózu, pokud člověk onemocní neurodegenerativním onemocněním. Je to souhra mnoha vrstev. Současné poznání ještě nerozumí ani té genetické části. Zároveň je nesnadné od sebe oddělit geny a prostředí, protože víme, že i geny jsou ovlivněny prostředím, ať už v rámci embryonálního vývoje, či postnatálně, prostřednictvím vlivu vnějších faktorů na genovou expresi.

A je někde nemoc častější než jinde? — Výskyt neurodegenerativních poruch je vyšší v rozvinutějších zemích. Zároveň ale chybí velké množství dat. ALS je vzácné onemocnění, jeho diagnostika potřebuje specializované centrum a nelze očekávat, že kvalita sběru dat a diagnostiky je v chudších nebo v rozvojových zemích rovnocenná. Právě u takových populací probíhá nyní masivní genetický výzkum. Je to neskutečně důležité, potřebujeme léky pro pacienty ALS bez rozdílu původu. A jestliže víme, že v Latinské Americe je genetický profil pacientů jiný než u nás v Evropě, je to potřeba zohlednit.

A co se tedy bude ve výzkumu a léčbě dít dál? — Přejeme si víc genových terapií. Samozřejmě zde nechci vzbuzovat plané naděje, zatím je to všechno na začátku, a jak jsem řekla, pokud nějaká nová terapie přijde, bude se týkat jen malého zlomku nemocných. Moc by pomohly biomarkery, o kterých jsme se bavily. My doufáme, že i naším výzkumem k tomu všemu přispějeme. Chceme přinést co nejvíc dat o genetickém pozadí nemoci a možných mechanismech. Máme naprosto unikátní biobanku vzorků od pacientů s ALS, snad bude mít náš tým i nadále prostředky ji využívat a objevovat nové věci. Samozřejmě záleží na financování, ale rádi bychom ještě pár dílků do skládačky přidali.

Poznámky

1) ALS se dělí na sporadickou a familiární formu. Sporadická je mnohem častější, vyskytne se nenadále, v rodině nemocného se dříve ALS nevyskytovala nebo alespoň klinicky u nikoho neprojevila (nebo se o tom prostě neví). U dědičné je prokázán opak, jedná se asi o 15 procent případů, pozn. red.

2) www.zsalsa.cz

OBORY A KLÍČOVÁ SLOVA: Medicína, Genetika
RUBRIKA: Rozhovor

O autorovi

Lenka Vrtišková Nejezchlebová

Lenka Vrtišková Nejezchlebová (*1978) vystudovala žurnalistiku a mediální studia na UK. Je novinářkou na volné noze (dříve Lidové noviny, MF Dnes, Týden), věnuje se především rozhovorům s osobnostmi z vědy, kultury a veřejného života.

Vrtišková Nejezchlebová Lenka

Doporučujeme

(Ne)umělá sladidla

(Ne)umělá sladidla uzamčeno

Adam Obr  |  3. 6. 2024
Když loni v létě zařadilo WHO aspartam na seznam látek, které mají potenciál způsobovat rakovinu, dosáhla diskuse o škodlivosti nekalorických...
Příběhy řasových éček

Příběhy řasových éček

Richard Lhotský  |  3. 6. 2024
Přídatné látky v potravinách, familiárně přezdívané pro svůj kód éčka, vzbuzují u řady lidí obavy a strach. Přesto se mezi nimi najdou i látky...
Škola pro 21. století?

Škola pro 21. století?

František Kuřina  |  3. 6. 2024
„Velkým zklamáním dvacátého století bylo, že povinná školní docházka a technický pokrok a vzdělanost a kultura nevedou k tomu, že by byl člověk...