Myš v hlavě

Délka života lidského neuronu se odhaduje na 90–120 let. Přesto na Zemi prokazatelně žijí vyšší tvorové, kteří nás délkou života (a tudíž i životností neuronů) dalece převyšují – například želva sloní. Je stavba jejích nervových buněk natolik odlišná od té naší? Nebo se neurony „opotřebují“ méně než u savců?

ptá se Miroslav Jenček

odpovídá František Vyskočil, Fyziologický ústav AV ČR a PřF UK

Princip stav by a činnosti neuronů je stejný v celé živočišné říši, ale u „studenokrevných“ plazů mají neurony určitě mnohem nižší energetické nároky na svou stavbu a propojení než u „teplokrevných“ myší nebo člověka, což prodlužuje jejich životnost.

Otázka ale spadá do obecné problematiky délky života. Zdá se, že víceméně známe průměrnou dobu života u řady buněk, které po skončení dělení (mitózy) funkčně dozrají a dostanou se do tzv. postmitotického období. V něm plní svou úlohu různě dlouhou dobu. Pak skončí sebevraždou (apoptózou) nebo je zlikviduje imunitní četa leukocytů, když hodí ručník do ringu. Poškozené a neopravitelné bílkoviny se označí (ubikvitace) a rozloží v organelách (lyzozomech) nebo v odpadních buněčných košících (proteazomech). U jednoho typu míšních neuronů (motoneuronů) mohou jejich dlouhé výběžky (axony v nervech) ke svalům dobře regenerovat po poškození, a dokonce i po přetětí, a hybnost svalu se obnoví. Ale u nich, stejně jako u většiny dalších mozkových buněk neschopných dělení, vlastně neznáme nejzazší délku jejich života. V experimentu na myších můžeme uměle iniciovat jejich dělící fázi, ale ony se brání a rychle apoptoticky hynou.¹⁾

Tkáň či orgán žije tak dlouho, dokud probíhá jeden z několika známých přirozených obnovných procesů. Zaprvé mohou být nahrazeny novými, když se buňky po víceméně intenzivní činnosti biologicky opotřebují. Stárnoucí či nějak poškozená buňka se může rozdělit na dvě a jedna z nich „omládne“. Stane se vlastně novou kmenovou nebo progenitorovou buňkou čili buňkou předem nasměrovanou k určité činnosti. Ta druhá zahyne. To je známo u jater, kde „labilní“ žláznaté epitelové buňky mají slušnou schopnost tohoto typu regenerace. Ale u některých buněk, především fibroblastů (všudypřítomných buněk produkujících kolagen), Američan Leonard Hayflick prokázal už před více než 50 lety, že se dělí jen asi 40krát až 60krát (Hayflickův limit). Pak už se v důsledku příliš zkrácených chromozomových „čepiček“ (telomer) nedělí. Následek – orgán, kde tyto buňky působí, smrtelně selže.

Jeden názor říká, že s procesem vlastního stárnutí Hayflickův limit nemá moc společného, což by znamenalo, že náš organismus může zemřít selháním životních funkcí a zastavením dělení buněk za plného zdraví, což se ale poštěstí málokomu. Ovšem v řadě případů se „zdravotní stav“ buněk s počtem dělení zhoršuje a hovoří se o tzv. replikačním stresu.²⁾ Potěšující je, že replikační stres můžeme ovlivnit, třeba polyfenolem resveratrolem ze zrníček vína, který podporuje sirtuliny, což jsou buněčné „odkyselovače“ (deacetylují aminokyselinu lyzin), zodpovědné za prodloužení bezchybné funkce buněk. Nadějné jsou i nové postupy likvidace stárnoucích buněk, které unikly buněčné smrti a v orgánech škodí, skupinou látek nazývaných senolytika (název od senescence, stárnutí).

Zadruhé někde může probíhat postupné dozrávání zásobních tkáňových kmenových či progenitorových buněk, které nahrazují průběžně odumírající původní populace. S tím se setkáváme při krvetvorbě, u krycích výstelek (epitelů), jako je kůže, nebo u ústní sliznice, která se i dobře hojí. Když se něco v ústech nehojí, je to buď nádor, či porucha imunity. Také střevní epitel se takto obnovuje, a to poměrně rychle. Během jednoho až dvou týdnů se buňky, přenášející živiny a vodu do krve a lymfy (enterocyty), nahradí novými. Vnitřní progenitorové buňky se rozdělí, jedna zůstane „na semeno“ a druhá dospívá v nový enterocyt. Proto je regenerace střeva také mimořádně dobrá a při poranění či po operaci ani nevzniká kolagenová jizva.

Zatřetí některé tkáně mají „stabilní“ buňky, které se ani nedělí, ani nenahrazují. Zato se průběžně obnovují a opravují molekuly bílkovin a tuků. Tato vnitřní regenerace umožňuje opravovat i genetické (výrobní) chyby a udržovat si slušnou výkonnost po léta, desetiletí či dokonce i po stovky let. Nejpomaleji se u člověka (jestli vůbec) obnovuje mimo zubní sklovinu tzv. jádro oční čočky, kde jsou průhledné buňky, v nichž se nacházejí např. membránové lipidy s těmi konkrétními uhlíkovými atomy, které tam už byly při narození. Prokázala to radiokarbonová datovací metoda u lidí narozených od poloviny minulého století.³⁾

Mezi takové stabilní buňky můžeme podle současných znalostí zařadit převážnou většinu neuronů v mozku. Mnohé z nich s námi prožijí celý život, a zasluhují tudíž naši péči a slušné zacházení (např. nezalévat alkoholem, dobře spát a rozumně je zatěžovat).

Dodejme, že u obratlovců se sice mohou mozkové neurony v dospělosti také dělit, ubývat a nahrazovat (typické je to v mozku zpěvavých ptáků), ale u člověka jde spíše o výjimku v několika mozkových oblastech (viz Vesmír 96, 686, 2017/12). Nicméně funkční plasticita všech neuronů ve smyslu vytváření nových kontaktů – synapsí – s jinými neurony nebo s periferními svaly a žlázami je obdivuhodná. Plasticita je ohromná pár měsíců po narození a v adolescenci, dvou obdobích tzv. mozkového trysku (brain grow spurt) a hormonální reorganizace. S věkem se schopnost měnit propojení sice mírně snižuje, ale rychlost stárnutí a kognitivní výkonnosti je u lidí velmi individuální a nejméně z poloviny je podmíněna dědičně.

U populární experimentální hlístice háďátka obecného (Caenorhabditis elegans, délka asi 1 mm), která má ve formě hermafrodita 959 tělesných buněk, stárne jejích 302 neuronů stejně rychle jako ostatní tělesné systémy. Je to na nich přímo vidět, otékají, různě se zvlňují a vypadají nemocně. Ale když se háďátkům jejich život prodlouží ze 14 dnů na víc než dvojnásobek (mutací genu dlouhověkosti daf-2, který kóduje insulin-like růstový faktor), zpomalí se i stárnutí a oddálí smrt jejich nervových buněk.⁴⁾

A u obratlovců? Údajů je zatím poskrovnu. Můžeme vyjmout mozkové buňky z novorozených myšek a chovat je v plastových miskách v rajských podmínkách inkubátoru a čekat, jak dlouho přežijí. Hoví si na vrstvě pomocných buněk, v teple, s pravidelným přísunem živin a kyslíku. V té době na nich můžeme provádět plánované pokusy, třeba s vnímáním bolesti a podobně. Přesto nepřežijí déle než dva tři týdny. Jejich život ukončí jakýsi zatím neznámý druh selhání, asi membránových kanálů pro vápenaté ionty. Takže in vitro pokusy změřit přirozenou délku života neuronů zatím selhávají.

Nedávno chtěli italští vědci z Terstu a Pavie zjistit, jestli je doba života myších neuronů úměrná – podobně jako u háďátka – délce života druhu, ke kterému patří.⁵⁾ Transplantovali neurony získané z myších embryí (geneticky modifikované takovým způsobem, že mohly být snadno detekovány produkcí zeleného fluorescenčního proteinu GFP z medúzy) do mozku potkanů. Myš žije asi 1,5 roku, zatímco krysa může žít až 3 roky. Takže mají-li myší neurony průměrnou životnost jako jejich druh, neměli bychom očekávat, že se v mozku potkanů najdou jejich stopy po 1,5 roku.

Výsledky této studie překvapivě ukázaly, že je to podobné jako u háďátka. Po 1,5 roku byly fluorescenční transplantované myší neurony stále přítomny v mozku potkanů, prakticky dožily až do přirozeného úhynu každého z asi 50 potkanů v téměř třech letech. Na tenkých řezech potkaních mozků „svítily“ výrazně zeleně. Byly dokonce nejen tam, kam je tým vědců mláďatům aplikoval (do středu mozečku, cerebella), ale uchytily se svými výběžky i v korových vrstvách a vytvářely synaptické kontakty. To ukazuje možnost, že neurony mohou žít mnohem déle než jejich nositelé, ale také to, že dlouhověké neurony nepřidají nic k vymezené biologické době příslušného druhu. Na druhé straně se tyto myší neurony do jisté míry životu „v zahraničí“ přizpůsobily. Víme, že při stárnutí neurony ztrácejí plasticitu synaptických spojení a rychlost tohoto úbytku ovlivňuje nástup procesu stárnutí celého organismu. Takže se ukázalo, že myší neurony transplantované do mozku potkanů ztrácejí spojení stejnou rychlostí jako domorodé potkaní buňky. Pokus je to zatím ojedinělý. Nicméně ukazuje, že sice „neurony nestárnou“, ale jejich zdraví je silně ovlivněno podmínkami, ve kterých žijí, evidentně i způsobem života a teplotou.

Z tohoto hlediska by nám, tedy našemu mozku, bylo možná líp v těle žraloka malohlavého čili grónského (Somniosus microcephalus), jehož dlouhověkost je pověstná, kolem 200 let.⁶⁾ Byli odchyceni menší jedinci, u nichž radiokarbonová metoda ukázala stáří téměř 400 let (±120 let, u samic). Jedincům delším než 6 metrů by mohlo být i přes 500 let. Na dlouhověkosti našeho mozku by se podepsalo nejen chladné moře, ale i extrémně pomalý metabolismus, kvůli kterému bychom se mohli pohybovat maximální šílenou rychlostí 2,7 km za hodinu. Stálo by těch 200–500 let za takové „zážitky“?