Jak z nedochůdčat rostou diabetici

Vědecká práce s tak komplexním modelem, jako je živý organismus, je velice obtížná. Kdykoliv se pokusíte zobecnit výsledky svého výzkumu, musíte se potýkat s obrovskou variabilitou studovaného materiálu i s nepřeberným množstvím nečekaných proměnných. A to platí dvojnásob, pokud je vaším komplexním modelem člověk. S lidmi je zkrátka potíž. Vyznačují se dlouhou generační dobou, za účast ve výzkumu požadují finanční ohodnocení, fixlují, chrání je přísné zákonné normy a na rozdíl od myší ve zvěřinci je nikdy nemůžete mít zcela pod kontrolou.

Pokud získáte jejich informovaný souhlas, je možné vystavit je různým nepříjemným experimentálním procedurám. Nikdy ale nedostanete tolik materiálu, kolik byste opravdu potřebovali. A drastičtější metody, které by vám jistě mnohé osvětlily, jsou vám zcela nedostupné (pokud tedy právě nepracujete jako vrchní lékař v koncentračním táboře).

Klasický postup je tedy následující: Využijete širší manipulační prostor, který poskytuje práce s myšmi, krysami, králíky, morčaty, vzácněji opicemi, získáte neprůstřelná data, vyslovíte svou hypotézu a teprve poté se vy (nebo lépe někdo jiný) pokusíte nasbírat podobná data v lidské populaci. Případy, kdy je postup obrácený, jsou vzácné. Jednomu takovému vzácnému případu, teorii spořivého fenotypu, je věnován tento příspěvek.

Případ pečlivých porodních asistentek

Cukrovka, vysoký krevní tlak, obezita a další poruchy spolu často úzce souvisí. Souhrnně je označujeme jako metabolický syndrom. V dnešní společnosti trpí komplexem těchto chorob stále více pacientů. Hlavní příčinou je jistě nerovnováha mezi energetickým příjmem a výdejem, jak to ale celé funguje detailněji, zatím jenom tušíme. Má se za to, že rozvoj metabolického syndromu je podmíněn jak geneticky, tak prostředím. O důležitosti obou faktorů se vášnivě debatuje – někdo bagatelizuje příspěvek vnějších vlivů, jiný zpochybňuje zapojení genů. Do této druhé skupiny můžeme zařadit i autory teorie spořivého fenotypu, pány Halese a Barkera.

Všechno začalo v Hertfordshire kousek na sever od Londýna. Toto hrabství se pyšní obsáhlou zdravotnickou dokumentací. Od r. 1911 porodní asistentky pečlivě zaznamenávaly váhy všech novorozenců a sledovaly je až do věku jednoho roku. Archiv takto unikátních údajů se po uplynutí určité doby ohromně hodí. Výzkumníkovi stačí vyhledat odrostlé děti a po letech u nich změřit všechno možné. To by v tom byl čert, aby něco nakonec nekorelovalo s porodní hmotností! Odrostlá děťátka ve zmiňované studii byla v průměru čtyřiašedesátiletá a sešlo se jich nakonec přes čtyři sta. A ejhle: Ukázalo se, že pánové, kteří se narodili obzvláště hubení, mají průkazně sníženou glukózovou toleranci (čili mají náběh na cukrovku) a zvýšený krevní tlak.

Na základě těchto zjištění byla vyslovena hypotéza tzv. spořivého fenotypu. Snížená porodní hmotnost je důsledkem nedostatku živin během prenatálního vývoje. Podle navržené teorie se tato relativní podvýživa promítne nepříznivě i do vývoje řady tkání. To může vyústit až v nedostatečnou vaskularizaci a pozměněný metabolismus zejména pankreatu, ale i ledvin, jater a svalů. Lze uvažovat i o zasažení hormonálního systému, především hypothalamu, hypofýzy a nadledvin. Zakrnělé Langerhansovy ostrůvky slinivky břišní pak v dospělosti neprodukují dostatek inzulinu, svalstvo a játra mohou zase vykazovat necitlivost k tomuto hormonu. Odchylná práce ledvin může být pro změnu spojena s pozorovanou hypertenzí.

Zvláště rizikové je, když původně mrňavé dítě začne chvatně přibírat, protože je rodiči překrmováno. Mladý organismus je v souvislosti s předchozím živořením předprogramován k masivnímu vytváření energetických zásob. Díky tomu může své vrstevníky na váze rychle dohnat a předehnat. Tukové zásoby však jeho organismus dále zatěžují a pravděpodobnost diabetu výrazně vzrůstá.

Indiánští cukrovkáři

Výsledek britských experimentů bylo záhodno zopakovat. Čekat na novou generaci Hertfordshiranů by bylo zdlouhavé, a proto se raději hledaly podobně dobře zdravotnicky zdokumentované skupiny jinde po světě. Obdobné výsledky byly brzy hlášeny ze Skandinávie, Jižní Afriky, Nového Zélandu, Číny, USA i odjinud. Zvláštní pozornost přitom byla věnována arizonským indiánům kmene Pima. Nešťastní Pimové trpí v poslední době obezitou a diabetem, a to mnohem časněji, než bývá zvykem. Této skutečnosti patrně můžeme přičítat zajímavé zjištění, kterým se zdejší studie odchylují od původního hertfordshirského schématu: Mezi Pimy se jako riziková pro pozdější vývoj jeví nejenom extrémně nízká, ale i výrazně nadprůměrná porodní váha. Ti největší cvalíci jsou totiž potomky diabetiček. Jen díky zvýšené hladině krevního cukru (hyperglykemii) mohou být tyto děti tak velké. Zároveň lze ovšem spekulovat o tom, že přísun nadměrného množství cukru není zcela vyhovující pro příznivý vývoj jednotlivých orgánů. Není pak žádným překvapením, když se u takto zatížených dětí rozvine v dospělosti cukrovka.

Po těchto zjištěních musela být původní teorie jemně upravena. Diabetes se objevuje u dětí, jež byly během zárodečného vývoje vystaveny nějakému druhu strádání. Tím tentokrát už není myšlen jen nedostatek živin vedoucí k podváze, ale i nerovnoměrný nadbytečný příjem glukózy, jež se projeví nadváhou novorozence.

Na východní frontě hlad

Všechny dosud zmiňované závěry byly získány pouhým srovnáváním porodních hmotností, krevního tlaku a výsledků testů glukózové tolerance. Aby teorie dostala pevnější základy, bylo by vhodné podložit ji nějakými skutečnými experimenty. Rozvine se v dospělosti diabetes u dětí, jejichž matky budeme během těhotenství mořit hlady? Odpověď na tuto otázku by ráda znala celá řada vědců, současná etika nám však nedovoluje tento typ pokusů na lidském modelu provádět. Nemusíme ovšem hned klesat na mysli. Nesmíme sice odpírat rodičkám potravu, můžeme však hledat ty, jimž to někdo učinil. Pár takových případů se na světě najde a oním nemorálním experimentátorem je většinou sama historie, která je právně nepostižitelná.

Dnešní výzkumníci mají to štěstí, že žijí v době, kdy se utěšeného stáří dožívají děti narozené během válečných hrůz druhé světové války. V tomto dramatickém období o hlad nebyla nouze téměř nikde, najde se však i několik oblastí, kde se hladovělo zcela systematicky a plošně. Právě taková místa jsou pro teoretiky hypotézy spořivého fenotypu pravým požehnáním.

Tak třeba v září 1941 sevřela německá a finská vojska do kleští sovětský Leningrad. Ačkoliv se v určitých fázích války dařilo zásobovat město přes zamrzlé Oněžské jezero, znamenalo následujících 872 dní nepředstavitelné strádání pro většinu obyvatel města. Jedná se o jednu z nejdelších blokád ve světové historii. Počtem obětí, který je odhadován na jeden až čtyři a půl milionu lidí, je pak bezkonkurenčně nejničivější.

Co bylo jinak v zemi tulipánů?

Podobně dramatická byla na konci války i situace na západní frontě. Spojenci se zde v září 1945 pokusili obsadit předmostí dolního Rýna. Holandští železničáři podpořili na popud exilové vlády postupující vojska stávkou. Velkolepá výsadková operace Market Garden však selhala a Spojenci se museli opět stáhnout. Němci v odvetu uvalili embargo na převoz potravin po železnici. A v této situaci uhodila mimořádně tuhá zima. Zboží se do měst nedalo dopravit ani po zamrzlých kanálech. Do té doby blahobytná holandská společnost si na přelomu let 1944 a 1945 prošla pěti měsíci hladového pekla.

Po pečlivém studiu historických pramenů a zdravotnických záznamů nastoupila v Rusku i Nizozemí četa výzkumníků s glukometry a tlakoměry a jala se hledat nejmladší pamětníky smutných událostí. Teorie spořivého fenotypu předpovídá, že jedinci narození v postižených územích v těchto dramatických obdobích budou ve srovnání se svými šťastnějšími vrstevníky trpět výrazně častěji vysokým krevním tlakem a cukrovkou. V případě nizozemské hladové zimy se to bezvýhradně potvrdilo a iniciátoři této studie byli odměněni vysokou citovaností. Výzkumníci v Leningradu poněkud rozpačitě zjistili, že podvyživené děti z časů blokády jsou na tom s nemocností prakticky stejně jako kontrolní skupiny ze spořádaně okupovaných území. Na hlavu vědeckého týmu se sesypala vlna kritiky. Studie prý byla špatně provedena, pokusný vzorek nebyl dostatečně velký a homogenní... Autoři teorie spořivého fenotypu však nakonec leningradské výsledky vzali na milost. Mohou totiž dávat určitý smysl, pokud připustíme důležitost chvatného tloustnutí nedochůdčat v raném dětství.

Nizozemci po krátkém šoku v zimě 1944/45 začali díky humanitární pomoci, která do jejich země po osvobození proudila, své děti opět vykrmovat. Leningraďané během blokády strádali neméně, ovšem ani osvobození jim nepřineslo všeobecný nadbytek. Úřady rozvráceného SSSR musely stále schraňovat zásoby pro hrdinnou Rudou armádu, jež ještě dlouho potom vytlačovala ustupujícího nepřítele. Podvyživená Leningraďátka se nedočkala rozmazlování srovnatelného s malými Holanďánky. Mnoho jich zahynulo; ti, co přežili, však s cukrovkou problém nemají.

Vyprávění z ostrova nerostných pokladů

Důležitost náhlých změn v množství přijímané potravy potvrzuje na delší časové škále i příklad z druhé strany světa. Ostrůvek Nauru byl od počátku století nejvýznamnějším producentem fosfátů v Tichomoří. Protože byla tato surovina využívána Spojenci mj. k výrobě výbušnin, začaly německé křižníky už na počátku druhé světové války likvidovat lodě udržující kontakt ostrova se světem. To vedlo k vážnému narušení zásobování, ještě umocněnému za pozdější japonské okupace. Silně podvyživené obyvatelstvo se nakonec dočkalo vysvobození. V roce 1966 byla vyhlášena nezávislost a během několika následujících let byly zestátněny výnosné fosfátové doly. Díky příjmům z těžby se Nauru v přepočtu na hlavu brzy stalo jedním z nejbohatších států světa. Stoleté drancování přírodních zdrojů přivedlo ostrov na pokraj ekologické katastrofy, ale to už je jiný příběh.

Z našeho pohledu je na případu Nauru zajímavá prevalence cukrovky. Vysoký počet diabetiků je zejména v generacích narozených za válečné izolace. Mezi mladšími ostrovany je pak nemocných méně. Zdá se, že pro rozvoj cukrovky je v tomto případě důležitá jak válečná podvýživa, tak následující blahobyt. Pouhé přejídání, kterému jsou nynější obyvatelé Nauru od dětství vystaveni, není zdaleka tak účinné.

Problematické dědictví po otci

I přes všechny nesnáze, které přináší výzkum na lidském modelu, se zastáncům teorie spořivého fenotypu podařilo shromáždit působivé množství podkladů. Experimenty na zvířatech tyto závěry významně podporují. Přesto se však v poslední době zdá, že značným problémem teorie je soustavné podceňování genetických faktorů. Alternativní vysvětlení spočívá v tvrzení, že za pozorovaná civilizační onemocnění převážně odpovídají určité formy genů. Ty by pak mohly způsobovat mj. i sníženou porodní hmotnost, která by se tak dostala z pozice příčiny do role pouhého vedlejšího důsledku.

Studium jednovaječných dvojčat nasvědčuje tomu, že prostředí má na vzniku diabetu významný vliv. Na druhou stranu se ale v poslední době objevuje množství indicií, napovídajících, že ani genetickou stránku věci nemůžeme zcela opomíjet. Zajímavé výsledky přinesl výzkum v již zmiňované komunitě indiánů Pima. Cukrovkou zde trpí nejen děti diabetických, popř. podvyživených matek, ale i nemocných otců. Tatínek přitom přispívá potomkovi do výbavy právě jen genetickou informací a nemá vůbec možnost ovlivňovat vyvíjející se plod prostřednictvím živin nebo hormonů ve své krvi, jako to dělá maminka. Pravděpodobnost rozvoje diabetu u potomků nemocných otců tedy musí zvyšovat geny.

Jako by toho ještě nebylo dost, současné pokusy s myšími tatínky nasvědčují tomu, že roli může hrát ještě další mechanismus. Při těchto pokusech byla část myšáků krmena tak dlouho, až ztloustli a zhoršila se jejich citlivost k inzulinu. Kontrolní skupina zůstala hubená. Potomci obézních myšáků měli oproti ostatním výraznější sklon k rozvoji diabetu. Na rozdíl od situace mezi indiány Pima zde nemůže jít o vliv genů – ty se totiž dědí z generace na generaci prakticky nezměněné. Klasická darwinistická teorie učí, že potomkům předáváme polovinu své genetické informace, která vznikla kombinací genů našich rodičů. Nemá přitom význam, jak se během života vyvíjejí naše těla, protože DNA v pohlavních buňkách není takovými změnami nikterak ovlivněna. Zkoumané myšky se však lišily podle toho, jakou stravou byli jejich tatínkové krmeni. Jde zde tedy jednoznačně o epigenetický vliv: DNA v gametách tlustých otců byla jemně pozměněna např. metylacemi v místech určitých genů. Tyto změny se pak přenesly do další generace.

Summa summarum

Co tedy způsobuje cukrovku? V podezření jsou určité geny, ale neoddiskutovatelný je zejména vliv prostředí. Přitom výživové podmínky mohou pravděpodobně ovlivnit i pohlavní buňky a jejich geny. Tlustí otcové ani diabetické matky nedávají svým potomkům do života příliš dobré vyhlídky. Teorie spořivého fenotypu navíc vysvětluje, proč na tom nejsou lépe ani děti podvyživených rodiček. Jen vlivem několika shod okolností během druhé světové války můžeme dnes tuto problematiku zkoumat přímo u lidí. Howgh.