Aktuální číslo:

2017/12

Téma měsíce:

Kontakty

Serotonin – melanokortin – inzulín

aneb Další nadějný přístup k léčbě diabetu
 |  10. 3. 2011
 |  Vesmír 90, 136, 2011/3

Není nadto studovat nějakou chorobu s jednoznačnou a snadno uchopitelnou příčinou. S takovou fenylketonurií se pracuje jedna báseň. To diabetes mellitus 2. typu je tvrdším oříškem. O této nemoci bylo popsáno mnoho papíru, včetně stránek Vesmíru (je jí např. věnováno listopadové číslo Vesmíru v r. 2009). V podstatě jde o poruchu způsobenou necitlivostí různých tkání k inzulinu.

Často se mluví o inzulinové rezistenci jater, kterým bez inzulinu nic nebrání v produkci glukózy, a o inzulinové rezistenci svalstva, které bez působení tohoto hormonu nedokáže glukózu efektivně přijímat. Následkem je zvýšená glykémie. K tomu přistupuje porucha funkce tukové tkáně, jež najednou vylučuje velké množství lipidů, které se posléze druhotně ukládají na místech, kde nemají co dělat. Pankreas se zoufale snaží kompenzovat sníženou účinnost inzulinu mohutnou nadprodukcí. To však není dlouhodobě udržitelná strategie – slinivka se záhy vyčerpá a výroba inzulinu se zastaví.

Na rozvoji cukrovky, popř. na zpomalování jejího nástupu, se však vedle toho podílí celá řada různých hormonů a dalších látek, které regulují jak citlivost tkání k inzulinu, tak činnost pankreatu. Navíc je zřejmé, že je cukrovka úzce svázaná s obezitou. Ovlivňování apetitu je proto dalším z faktorů, k nimž je vhodné přihlédnout. V pozadí výše popsaných, dobře známých dějů stojí coby šedé eminence látky jako leptin, adiponektin, rezistin, inkretiny a mnohé další. Za nitky přitom možná tahá i centrální nervová soustava.

V poslední době je v tomto ohledu věnována zvýšená pozornost jednomu typu serotoninových receptorů (konkrétně je to 5-HT2CR, či zkráceně 2C receptor). Ten se vyskytuje na mnoha neuronech v různých částech mozku. Vedle serotoninu známe i další látky, které tento receptor dokážou aktivovat, byť se v těle normálně nevyskytují (mluvíme o agonistech receptoru). To se náramně hodí, když chceme zjistit, jakou má ten který receptor funkci. Prostě píchneme nějakému zvířátku dávku agonisty a sledujeme, co se bude dít.

Když tento úkon provedli výzkumníci u tlustých diabetických myšek, pronikavě tím zlepšili jejich metabolický profil. Citlivost periferních tkání k inzulinu se zvýšila. Jak toho ale 2C agonisté dosahují? Které z mnoha neuronů nesoucích 2C receptory se na tom podílejí?

V podezření byly od samého počátku POMC neurony v hypotalamu. Jejich úkolem je mj. syntetizovat polypeptid pro-opiomelanokortin (zkracovaný jako POMC – odtud také označení těchto buněk). Rozštěpením POMC vzniká řada aktivních hormonů ze skupiny melanokortinů. Bylo prokázáno, že melanokortinový systém ovlivňuje glukózovou homeostázu. Prvotní podezření bylo podpořeno zjištěním, že zmiňovaná injekce agonisty 2C receptoru do obézní myši zvýšila expresi POMC v nucleus arcuatus hypotalamu.

Věc se tedy zdá být jasná: Dráždění 2C serotoninového receptoru v hypotalamu zvyšuje produkci melanokortinů, které pozitivně ovlivňují citlivost k inzulinu a působí tak proti rozvoji diabetu. Předestřenou hypotévýzu je však vhodné ověřit zapojením dalších metod. Oblíbeným modelem pro takovéto příklady jsou knockoutovaná (KO) zvířata, u nichž byl genetickou manipulací vyřazen zkoumaný gen z činnosti. Způsob přípravy myší s nefunkčním 2C receptorem ukazuje obrázek. Ukázalo se, že takové myši jsou na inzulin skutečně citlivé méně než kontrolní skupina. Aby předešly vážným problémům, produkují inzulinu zvýšené množství (což je, jak už bylo řečeno, typický stav před propuknutím diabetu).

Když už je jednou k dispozici takto unikátní model, můžeme jít ještě dál. Dalším zásahem do genetické informace byla produkce 2C receptoru obnovena, ovšem pouze v neuronech, v nichž byl zároveň produkován POMC (tedy zejména v nucleus arcuatus v hypotalamu a dále také v mozkovém kmenu). Konkrétní způsob, jak lze dosáhnout takové tkáňově specifické exprese, popisuje opět obrázek.

Tento kmen myší (2C/POMC) odpovídal na působení inzulinu prakticky stejně dobře  jako kontrolní skupina. Obnovení exprese 2C receptoru specificky v neuronech syntetizujících POMC je tedy dostatečné pro opětovné zlepšení metabolického profilu. Další buňky nesoucí 2C receptor nejsou nezbytné. Znovu se nám tedy potvrzuje, že cesta k ovlivňování glukózové homeostáze vede od serotoninu právě přes POMC.

Vraťme se však k nářku nad komplexitou diabetu. Ke všem dosud popsaným vlivům nyní přistupuje melanokortinový systém řízený hypotalamem. Nestačí už tedy přemýšlet o bazálním energetickém metabolismu a několika hormonech vylučovaných různými periferními orgány. O citlivosti k inzulinu se rozhoduje už na úrovni receptorů na mozkových neuronech.

Je stále obtížnější utvořit si o cukrovce ucelený obrázek, zároveň se nám však odhalují další možné cesty k její léčbě. Doufejme že v blízké budoucnosti budou diabetici kurýrováni podáváním agonistů receptoru 2C.

Literatura

Zhou L. et al. Cell Metab. 6, 398–405 (2007)

Xu Y. et al. Nat Neurosci. (2010) Oct 31. [Epub ahead of print]

Ke stažení

OBORY A KLÍČOVÁ SLOVA: Chemie
RUBRIKA: Glosy

O autorovi

Petr Zouhar

RNDr. Petr Zouhar, Ph.D. (*1985) je absolventem Přírodovědecké fakulty UK v Praze. Na Stockholmské univerzitě se v současnosti zabývá zejména metabolismem tukové tkáně a s tím spojenou problematikou obezity a diabetu.
Zouhar Petr

Doporučujeme

Přemýšlej, než začneš kreslit

Přemýšlej, než začneš kreslit

Ondřej Vrtiška  |  4. 12. 2017
Nástup počítačů, geografických informačních systémů a velkých dat proměnil tvorbu map k nepoznání. Přesto stále platí, že bez znalosti základů...
Tajemná „Boží země“ Punt

Tajemná „Boží země“ Punt uzamčeno

Břetislav Vachala  |  4. 12. 2017
Mnoho vzácného zboží starověkého Egypta pocházelo z tajemného Puntu, kam Egypťané pořádali časté obchodní výpravy. Odkud jejich expedice...
Hmyz jako dokonalý létací stroj

Hmyz jako dokonalý létací stroj

Rudolf Dvořák  |  4. 12. 2017
Hmyz patří k nejdokonalejším a nejstarším letcům naší planety. Jeho letové schopnosti se vyvíjely přes 300 milionů let a předčí dovednosti všech...

Předplatným pomůžete zajistit budoucnost Vesmíru

Tištěná i elektronická
verze časopisu
Digitální archiv
od roku 1994
Speciální nabídka
pro školy a studenty

 

Objednat předplatné