„Chytrá“ léčiva na bázi polymerů?

Většina dnes běžně používaných léčiv jsou nízkomolekulární látky obvykle do relativní molekulové hmotnosti cca 500, jako je např. acetylsalicylová kyselina (lék proti horečce) nebo loperamid (lék proti průjmu). Pouze menší skupinu běžně používaných léčiv tvoří makromolekulární látky (polymery), a i tak jde vesměs o přírodní polymery, polypeptidy a bílkoviny (např. inzulín snižující hladinu krevního cukru) či polysacharidy (např. heparin snižující krevní srážlivost). To je dáno historickými důvody a všeobecně snazší přípravou definovaných nízkomolekulárních látek. Když se ale podíváme, čím například náš vlastní organismus bojuje proti infekcím, jsme opět u polymerů s velkými molekulami, jako jsou např. protilátky. Protilátky jsou bílkoviny, tj. biopolymery, o relativní molekulové hmotnosti kolem 150 000.

Právě proto dnes polymery přitahují stále větší pozornost farmaceutického výzkumu. Umožňují totiž dát léčivům žádoucí vlastnosti, kterých je jinak téměř nemožné dosáhnout. Vybral jsem dva zajímavé příklady, abych přiblížil tuto mimořádně zajímavou oblast.

Polymerní implantáty či injikovatelná depa pro postupné uvolňování léčiva Dnes jde zejména o antikoncepční implantáty, kde je léčivo (steroidní hormon) rozpuštěno v biologicky odbouratelném polymeru, například polylaktidu (polymléčné kyselině), který v organismu zvolna od povrchu degraduje a uvolňuje léčivo zachycené v matrici. Není tak třeba denně podávat antikoncepci, hladina hormonů nekolísá a implantát vydrží i několik let. Ačkoliv se tyto implantáty dnes využívají i v lidské medicíně, hlavní použití mají ve veterinární praxi.

Věc má ale i své stinné stránky, někdy dochází k pozoruhodným situacím. Stává se, že zoologická zahrada pořídí samičku s úmyslem založit či rozšířit chov, ale tato samička dlouhodobě nezabřezává. Analýzou krve a moče je následně zjištěno, že jí byl předchozím chovatelem dán hormonální antikoncepční implantát, ale tento chovatel už není schopen či ochoten sdělit, kam přesně (často dostal už dodavatel zvíře s implantátem). Zvířete se pochopitelně zeptat nelze a implantát, aby byl zcela vstřebatelný, neobsahuje kov, a tudíž jej nelze najít indukční hledačkou kovů – „malou minohledačkou“ – ani rentgenem (polymer absorbuje rentgenové záření podobně jako okolní tkáň). A prohmatávat např. gorilu nebo medvěda, zda nemá malou tuhou tyčinku pod kůží, má také svá praktická úskalí.

Cílená polymerní protinádorová léčiva

Velká část dnešního výzkumu v oblasti polymerů pro farmacii je věnována léčbě zhoubných nádorů, protože dnes užívaná chemoterapie má silné nežádoucí vedlejší účinky a použitím polymerů můžeme tyto účinky značně omezit. Nádorová tkáň, protože vzniká z vlastních buněk organismu, má metabolismus velmi podobný ostatním, zdravým buňkám, takže je obtížné ji selektivně zasáhnout. Většina dnes užívaných chemoterapeutik tedy míří především na rychle se dělící buňky, čímž ale ničí i zdravé buňky, které se normálně v organismu rychle dělit mají. Tím dochází k poškození krvetvorby a imunity, vypadávání vlasů, popřípadě k dalším projevům specifickým pro příslušné léčivo (zvracení, poškození ledvin, srdce atd.).

Základní idea cílených polymerních kancerostatik spočívá v tom, že účinné nízkomolekulární léčivo je navázáno na polymer. Tento komplex či sloučenina (konjugát) je v této podobě neaktivní a může být organismem dopravován do nádoru krví. Konjugát může mít různou strukturu, od rozpustného polymeru přes polymerní micely, nanočástice až po liposomy. Po injekční aplikaci je v ideálním případě stabilní v krevním řečišti, ale po nahromadění v nádoru uvolní účinné léčivo, které tak dosáhne vyšší koncentrace v cílové nádorové tkáni než jinde v organismu. To jednak zvyšuje efektivitu jeho účinku a jednak omezuje vedlejší účinky. Polymerní nosič je po uvolnění léčiva z těla vyloučen.

Praktická realizace je nyní předmětem intenzivního výzkumu (i když např. liposomální formulace polymerního kancerostatika doxorubicinu se už dostala do klinické praxe). U některých bodů se zastavím podrobněji:

• Samotná velikost makromolekuly může být „cílící strukturou“ do nádorové tkáně. Nádor nemůže růst nad určitou malou velikost (řádově v milimetrech, ale některé zdroje mluví i o rozměru pod 1 mm), aniž by došlo k tvorbě nových cév (neoangiogeneze). Tyto cévy, protože rostou rychle a chaoticky, jsou „děravé“ pro velké molekuly a nanočástice obecně do velikosti cca 200 nm. Cévy jinde v těle polymery do tkání nepropouštějí, nebo jen v omezené míře. Polymer tedy z krevního oběhu vstupuje daleko snáze do nádoru, kde navíc setrvá déle, protože pevný nádor mívá velmi špatný nebo zcela chybějící odvod lymfy, který jinde odvádí přebytečnou mezibuněčnou kapalinu. Polymer se tedy hromadí v nádorové tkáni mnohem více než v normálních zdravých tkáních. Popsaný efekt se nazývá EPR (Enhanced Permeation and Retention). Nově vytvořené cévy nejsou původem z buněk nádoru, jde o reakci těla, které si tak „dokrmuje hada na prsou“, a proto je EPR efekt dosti univerzální pro většinu pevných nádorů.

  Polymerní nosiče kancerostatik jsou pro své rozměry řazeny do dnes velmi často využívaného/zneužívaného pojmu „ nanotechnologie“, na kteréžto slovo si autor tohoto textu vyvinul určitou psychickou averzi. Ohánět se „nanotechnologiemi“ totiž patří dnes stále ještě k magnetům přitahujícím pozornost médií a finance pro výzkum, ale zapomíná se, že „nanotechnologií“ je i řadu desetiletí používaná pryžová pneumatika plněná sazemi (saze sem rozměrově spadají). Nehledě na „mýdlo s jelenem“ i bez jelena (micely mýdla ve vodě rozpouštějící tuky jsou rovněž „nanotechnologie“) či cigaretový nebo táborákový kouř (v případě táboráku dokonce hybridní třífázová bionanotechnologie – saze jsou pevné, dehet kapalný a oxid uhličitý a vodní páry plynné a dřevo je biologického původu) atd. V případě tabákového kouře lze dokonce mluvit o nosičovém systému pro biologicky aktivní látku nikotin. Progresivita našich předků, jmenovitě pak Járy Cimrmana (vzpomeňme s úctou na nedávno zesnulého Ladislava Smoljaka, jednoho z duchovních otců tohoto virtuálního génia naší minulosti), tak je zvláště patrná. V jeho hře Vražda v salonním coupé se například vyskytuje postava jistého Augusta Strindberga, který experimentálně prokázal, že vyfukováním cigaretového kouře do umyvadla s vodou nelze vyrobit zlato.¹⁾

• Cílení do nádoru lze zesílit zavedením struktury, která se více váže na nádorové buňky než na buňky jiných tkání v organismu. Studovány jsou polymerní nosiče cílené protilátkami proti antigenům, jež se vyskytují na membránách nádorových buněk více než jinde (např. PSMA antigen na buňkách karcinomu prostaty nebo CD20 na některých lymfatických malignitách). Případně jsou na polymerní nosič vázány struktury, které rychle rostoucí nádorová tkáň vyžaduje ve větší míře (vitaminy – kyselina listová, železo transportující bílkovina transferrin).
• Nádorová tkáň je kvůli podzásobení kyslíkem kyselejší než zbytek těla, kde je jinak velmi přesně udržováno pH 7,4. To je způsobeno přechodem buněk v částečně anaerobních podmínkách na získávání energie z glukózy spojené s produkcí kyseliny mléčné, kde je možno produkovat energii bez kyslíku (viz „namožené svaly“ při intenzivním pohybu). Pokud je tedy spojka mezi polymerem a léčivem relativně stabilní při pH 7,4, ale štěpí se ve slabě kyselém prostředí nádoru (např. hydrazonová vazba), pak lze dosáhnout přednostního uvolnění volného účinného léčiva v nádoru.

Problematika využití polymerů pro farmacii je nejen velmi zajímavá, ale pro budoucnost slibná.

Tento článek podpořila GA ČR v rámci projektu č. P207/10/P054 a MŠMT ČR v rámci projektu IM 4635608802.