Tuková tkáň jako endokrinní orgán

Obezita, onemocnění charakterizované patologickým hromaděním tukové tkáně v podkožní či nitrobřišní oblasti, představuje závažný celospolečenský problém už dnes a ještě většího významu nabude v následujících 20 letech, kdy se předpokládá zdvojnásobení počtu obézních.

Přes věrohodné závěry mnoha klinických studií, které řadí obezitu k významným rizikovým faktorům ovlivňujícím rozvoj diabetu 2. typu stále nejsou uspokojivě vysvětleny patofyziologické pochody, které tyto vazby zprostředkovávají. Všimněme si proto, jak se hormony produkované tukovou tkání podílejí na poruše účinku inzulinu.

Hlavní funkcí tukové buňky (adipocytu) je hromadit nepotřebné energetické zdroje v podobě lipidů, a pak je uvolňovat při zvýšené potřebě energie nebo dlouhodobějším nedostatku živin. Při dlouhodobém nadbytku živin, provázeném hromaděním tukových zásob, jsou tukové buňky schopny velmi zvětšit objem v důsledku vzrůstajícího obsahu lipidů v cytoplazmě, ovšem nemohou se zvětšovat neomezeně. Další hromadění tukových zásob je možné pouze za předpokladu, že vzniknou nové tukové buňky z mezenchymálních buněk. Nové studie nasvědčují tomu, že k významnějšímu zmnožení tukových buněk dochází převážně v dětství a pubertě, zatímco v dospělosti se počet tukových buněk nemění ani při významných změnách hmotnosti (mění se pouze jejich objem). Přesné mechanismy regulující poměr mezi zvětšením a zmnožením buněk tukové tkáně i možnosti tyto děje ovlivnit představují cíl pro farmakologickou léčbu tohoto onemocnění. Již je ovšem známo, že metabolická rizika spojená s obezitou, včetně diabetu 2. typu, jsou přímo spojována s velikostí tukové buňky. Při stejném množství celkového tělesného tuku jsou jedinci s větším množstvím malých tukových buněk mnohem méně ohroženi metabolickými komplikacemi než jedinci s menším počtem velkých tukových buněk.

Někteří autoři dokonce dokládají, že i štíhlí lidé s velkými tukovými buňkami mají obdobné metabolické riziko jako obézní lidé s týmiž buňkami. Hlavním onemocněním je tedy velikost tukové buňky v různých místech ukládání tuku a s tím spojené změny v metabolismu tukových buněk, které vedou k rozvoji poruchy účinku inzulinu a diabetu 2. typu. Které změny to jsou? Odpověď částečně najdeme, pokud se necháme inspirovat endokrinní funkcí tukové tkáně.

Hormony vznikající v tukové tkáni

Objev endokrinně aktivních látek proteinové povahy produkovaných v tukové tkáni a vyplavovaných do systémového oběhu znamenal posun v poznání úlohy tukové tkáně při regulaci intermediárního metabolismu. Souhrnně jsou tyto hormony označovány jako adipokiny či adipocytokiny. Mnohé tyto látky (například TNF-α) působí spíše jen na okolní tukové či další buňky, většinou jsou však vylučovány do krevního řečiště a ovlivňují sval, játra, mozek či cévní výstelku (endotel). V posledních letech je značná pozornost věnována složení tukové tkáně, kde se kromě tukových buněk nalézají další významné buněčné populace: makrofágy, fibroblasty, endotelové či prekurzorové (dosud nediferencované) buňky. Ve skutečnosti je pouze menšina hormonů adipokinů produkována tukovými buňkami (adiponectin, leptin, SAA), většinu ostatních (TNF-α, IL-1, rezistin, visfatin, IL-10, IL-8, IL-6) produkují makrofágy a další buňky tukové tkáně reagující na antigen. Postupně bylo identifikováno několik desítek adipokinů (viz tab. I). Účinky má tato skupina rozmanité, některé adipokiny se podílejí na regulaci metabolismu živin (zejména sacharidů a lipidů), jiné ovlivňují citlivost svalové a jaterní tkáně i tkání dalších k působení inzulinu, jiné mají podíl v aterogenezi, imunitní odpovědi, srážení krve, novotvorbě krevních cév a v dalších procesech.

Pochody spojující nárůst tukové tkáně se vznikem diabetu

Při energetickém nadbytku a snížené pohybové aktivitě se tukové buňky zvětšují. Zpočátku působí jako „nárazník“ omezující škodlivé ukládání lipidů v jiných orgánech. Lipidy se totiž mohou za určitých podmínek ukládat i jinde, zejména ve svalové a jaterní tkáni. Jejich buňky ovšem nejsou k této úloze uzpůsobeny a hromadění lipidů v těchto tkáních má dalekosáhlé dopady na řadu buněčných pochodů, zejména na schopnost ukládat glukózu do nitrobuněčného prostoru v závislosti na stimulaci inzulinem. Vzniká inzulinová rezistence, která je, společně s poruchou produkce a sekrece inzulinu v slinivce břišní (pankreatu), jedním z klíčových faktorů při vzniku diabetu 2. typu. Po dosažení určité kritické velikosti probíhá v metabolismu tukové buňky řada změn. Na jedné straně se tuky zvýšenou měrou rozkládají. Tuková buňka se v zájmu vlastního přežití zbavuje nahromaděných lipidů, čímž stoupá hladina cirkulujících volných mastných kyselin. Zároveň stoupá, nebo naopak klesá produkce některých hormonů, které svým působením na cílové orgány podpoří vznik zánětlivého stavu a inzulinové rezistence.

V důsledku této produkce hormonů, zejména MCP (macrophage chemoatractant protein), jsou do tukové tkáně přitahovány makrofágy, které jsou pak aktivovány v daném tkáňovém prostředí a posilují produkci cytokinů podporujících zánět (zejména TNF-α). Ty dále zhoršují inzulinovou rezistenci a přispívají k rozvoji aterosklerózy. Omezuje se schopnost prekurzorů (nediferencovaných buněk) diferencovat v tukové buňky. Zbytnělá tuková tkáň trpí nedostatkem kyslíku, protože je daleko od vyživujících kapilár, což dále podporuje produkci zmíněných cytokinů v tukové tkáni. Některé tukové buňky podléhají buněčné smrti a jsou likvidovány přicestovalými makrofágy, které tvoří prokazatelné korunkovité struktury kolem fagocytovaných zbytků buněk. V tomto bodě již není tuková tkáň dobrým sluhou, ale stala se krutým pánem. Z metabolicky zdravého, byť obézního člověka se stává pacient s metabolickým syndromem (viz Vesmír 84, 356, 2005/6). Tuková tkáň přestává být funkční. Nejenže není schopna dále ukládat lipidy přijímané potravou, ale navíc se sama stává zdrojem dalších volných mastných kyselin, které jsou ukládány v játrech, kosterním svalu, srdci, slinivce břišní, kde způsobují funkční a metabolické poruchy včetně inzulinové rezistence, vyšší produkce lipoproteinů játry a nedostatečné sekrece inzulinu slinivkou břišní. Z tukové tkáně se uvolňují cytosiny podporující zánět, které zhoršují citlivost okrajových tkání k inzulinu, urychlují aterosklerózu a poškození endotelu, přispívají k vzniku vysokého krevního tlaku. Ochranné, prospěšné cytokiny jsou produkovány v menší míře. Brána k diabetu 2. typu a jeho komplikacím je otevřena.

Bílá místa na mapě vzájemně provázaných regulací

Přes rozsáhlá bílá místa ve vědomostech o regulacích existují některé jevy, které posilují platnost zmíněného konceptu. Například moderní léky určené pro léčbu diabetu 2. typu ze skupiny agonistů nitrobuněčných receptorů PPARγ vedou k tvorbě nových tukových buněk v podkožní tukové tkáni, a tím mohou metabolicky „ulevit“ ostatním tukovým buňkám, zejména v břišní oblasti, a zasáhnout do bludného kruhu. Po podání těchto léků stoupla v plazmě hladina ochranného hormonu adiponectinu, jehož produkce je jinak u obézních a diabetických pacientů snížena. Podobně z experimentů na zvířecích modelech a klientkách salonů krásy víme, že odstranění podkožní tukové tkáně (liposukce) často nevede k významnějším změnám v profilu produkovaných adipokinů ani u přidružených metabolických komplikací. Tímto zákrokem se naopak ještě více metabolicky zatíží zbylé tukové buňky, které tak teoreticky mohou ještě více zbytnět.

Obezita představuje komplexní onemocnění, které přes všechny pokroky v různých oblastech medicíny stále představuje výzvu pro lékaře i pacienta s vědomím nepříliš uspokojivých dlouhodobých výsledků. Podrobné poznání mechanismů vedoucích k jejímu vzniku a udržení stejně tak jako mechanismů odpovědných za vznik metabolických komplikací je jistě základním kamenem, na kterém lze vyvíjet účinné terapeutické postupy, nejen farmakologické. Největší sílu ovšem i nadále bude mít prevence, kterou lze i přes běhy tisíciletí shrnout Hippokratovými slovy: Výcvik ke zdraví – toť střídmost v jídle a píle v námaze.