Genetika diabetu 2. typu

Když se zeptáte genetika na možnost genetického testování dědičnosti cukrovky, vysokého krevního tlaku či obezity ve vaší rodině, začne používat pojmy jako polygenní choroba, komplexní dědičnost či multifaktoriální onemocnění, ale nakonec přizná, že zatím vám mnoho služeb nenabídne. Před několika lety označil jeden český odborník na cukrovku její dědičnost za mystérium. Tím shrnul tápání vědecké obce nad objasňováním podstaty evidentně dědičného onemocnění diabetem 2. typu. Po počátečním optimismu, který přinesl překotný rozvoj molekulární genetiky, totiž přišlo rozčarování. Krom objevu několika genů, které jsou příčinou vzácných monogenních forem diabetu, se běžné příčiny nedařilo postihnout. Řada pesimističtějších vědců výzkum genetiky diabetu opustila. Ostatní doufají, že tajemství odhalí progresivní technologie molekulární genetiky a podrobnější studium stále větších souborů pacientů. A opravdu se zdá, že se pomalu daří poodhalovat mozaiku příčin, složenou z genů a vnějších faktorů.

Je diabetes dědičný?

Rodinný výskyt lze pozorovat u obou základních typů diabetu, ale obvykle se v rodině vyskytuje jen jeden typ. Asi znáte rodiny, kde se vyskytuje cukrovka i v několika generacích. Značnou míru dědivosti pozorujeme i u fenotypových znaků provázejících cukrovku, jako jsou obvod pasu, poměr pasu a boků, body mass index (viz Vesmír 68, 26, 1989/1), ale i hladiny lipidů či míra sekrece a působení inzulinu.

Genetici mají několik možností jak míru a typ dědičnosti potvrdit. Základem jsou studie, kdy se porovnává výskyt onemocnění nebo jednotlivých znaků u obou z dvojčat, a to jak jednovaječných, tak dvouvaječných. U diabetu 2. typu se udává shoda pro jednovaječná dvojčata 20–91 % a pro dvouvaječná 10–43 %. Pro určení genetické složky je důležité, že míra shody je u jednovaječných vyšší než u dvouvaječných. Velký rozptyl u diabetu 2. typu je dán tím, že zkoumané osoby byly různého věku, etnika, míry obezity, stravovacích návyků i životního stylu. Když stejná dvojčata vyšetříte o deset let později, procento shody stoupne, v čemž se odráží lidový název diabetu 2. typu – „stařecká“ cukrovka.

života léčena pouze dietou, část antidiabetikyPacienti s tímto onemocněním netvoří homogenní skupinu. Část z nich je až do konce podávanými ústně, část si bude muset později aplikovat inzulin, aby udrželi glykemii v přijatelných mezích. U některých bude mít cukrovka velmi vážný průběh s řadou komplikací. Převládají pacienti obézní, ale není tomu tak vždy. Příčiny nemoci jsou u různých pacientů různé, ovlivněné nejen genetickým pozadím, ale i vnějším prostředím. Cukrovka se nedědí jako onemocnění, dědíme určitou náchylnost k ní, kterou můžeme svým chováním ovlivnit.

Centrální dogma molekulární biologie neplatí zcela jednosměrně. Fascinující je, že lidské zdraví může být ovlivňováno i životním stylem minulých generací, který se „otiskne“ do genetické informace na úrovni DNA, a tato informace se dále dědí. Byly již publikovány práce dokazující, že riziko předčasného úmrtí, diabetu a obezity u potomků je ovlivněno jídelními zvyklostmi a kouřením prarodičů. Mechanismus není jasný, ale autoři se domnívají, že obojí v určitém období života způsobuje chemické modifikace DNA, které mohou utlumit určité geny v zárodečných buňkách. Tyto změny zřejmě mohou přetrvat i po několik generací. Zdá se, že přenos informace v tomto případě závisí na pohlaví, což znamená, že by klíčovým mechanismem mohla být metylace DNA.

Zatím nejvýznamnější gen – TCF7L2

Donedávna byly studovány zejména geny, na které padlo podezření již ze znalosti funkce jejich produktů, geny nalezené díky pokusům prováděným na zvířecích modelech či objevené pomocí vazebných analýz rodokmenů z unikátních populací (např. islandské). Na souvislost s diabetem byly testovány stovky genů. Po opakovaném testování ale víceméně „vyčnívají“ dva: PPARG (ovlivňuje citlivost na inzulin) a KCNJ11 (ovlivňuje sekreci inzulinu).

Nyní se preferují celogenomové studie, kdy se porovnávají frekvence polymorfismů v genech u nepříbuzných pacientů a zdravých osob. Dnes se pro statistickou váhu výsledku vyžaduje analyzovat tisíce až desítky tisíc lidí. Díky technologii čipů se studují frekvence statisíců polymorfismů ve všech genech celého genomu naráz. Výsledkem jsou často podezření na geny, jejichž souvislost s patogenezí diabetu by předtím nikoho nenapadla. Jsou to především různé transkripční faktory ovlivňující vývoj a funkci pankreatu. Dokonce o některých nově objevených kandidátech pouze víme, že existují, ale nevíme, co dělají. Stále větší počet laboratoří opakuje výsledky z celogenomových asociačních studií u různých populací. Díky objevování nových kandidátních genů se postupně prohlubují i naše znalosti příčin diabetu 2. typu.

Zlomem byl objev genu TCF7L2. Souvislost polymorfismů v tomto genu s diabetem byla popsána nedávno (Nature Genetics 38, 320–323, 2006). Zajímavé je, že varianty tohoto genu, které jsou u diabetiků nalézány častěji než u kontrol, jsou lokalizovány v nekódujících oblastech genu. Stejně tak je tomu u genu FTO, který se stal jedničkou ve výzkumu genetiky obezity. Zatím však toho o této „zbytečné a vystřihované“ části genů víme příliš málo. Pravděpodobně tyto varianty ovlivňují expresi genu v různých tkáních.

Souvislost rizikových polymorfismů genu TCF7L2 s diabetem 2. typu byla od jeho objevu již ověřena napříč etnickými skupinami. Nositelé obou rizikových alel (od otce i od matky) mají dvojnásobné riziko diabetu 2. typu oproti ostatním lidem. Je to hodně, ale přesto málo na to, abyste vyžadovali genetickou analýzu zmíněného genu u svých dětí s výhledem včasného záchytu onemocnění. U značného počtu nositelů rizikové alely se totiž onemocnění nikdy nerozvine. V poznání funkce tohoto genu nejsme příliš daleko. Je spojen se zhoršením inzulinové sekrece, ale přesný mechanismus neznáme.

Zeptejte se za tři roky

Molekulární genetika se již uplatňuje u pacientů trpících diabetem MODY či novorozeneckým diabetem. Vyspělé země postupně zavádějí rutinní vyšetření hlavních šesti genů MODY i mutací genu KCNJ11 spojených s diabetem novorozenců.

MODY diabetes se často schovává za chybnou diagnózu a je léčen injekčně podávaným inzulinem. Jedním z významů molekulárně genetické diagnostiky je možnost zlepšit léčbu, například pacienti s podtypem MODY 3 jsou dobře léčitelní deriváty řady sulfonylurey a obejdou se bez inzulinu.

Mluví se o tom, že v budoucnosti bude medicína „na míru“ – postupy léčby i léky se budou vybírat či vyvíjet přímo pro vaši rodinu či osobu. A takové bude asi i rozřešení genetického mystéria diabetu 2. typu. Je nepravděpodobné, že bude nalezena společná jednoduchá genetická porucha pro všechny pacienty. Geneticky se nám pacienti rozpadnou do daleko více skupin. Budeme muset shromáždit další informace a naučit se je vyhodnocovat za spolupůsobení diety, míry fyzické aktivity, stresu, environmentálních rizik aj., protože už dnes je jasné, že tyto faktory expresi a funkci řady genů ovlivňují. Pokud máte v rodině diabetes 2. typu a chcete zjistit, zda ho zdědíte, nemá zatím genetické testování větší význam. Zeptejte se znovu za tři roky.