Siemens2024Siemens2024Siemens2024Siemens2024Siemens2024Siemens2024

Aktuální číslo:

2024/10

Téma měsíce:

Konzervace

Obálka čísla

Diabetes u dětí a dospívajících

Hraje infekce enteroviry významnou roli?
 |  5. 11. 2009
 |  Vesmír 88, 719, 2009/11

Diabetes u dětí a dospívajících se od diabetu dospělých liší. Skoro všichni dětští diabetici mají problém se syntézou inzulinu, s jeho absolutním množstvím. Produkují málo inzulinu, nebo dokonce žádný. Je to buď tím (u diabetu 1. typu), že autoimunitním procesem byly zničeny β-buňky Langerhansových ostrůvků, nebo (u monogenně podmíněných typů diabetu) tím, že geneticky defektní β-buňky nestačí syntetizovat odpovídající množství inzulinu. Diabetu 2. typu je u zdejších dětí málo (hluboko pod 1 %), vyskytuje se ale u velmi obézních hispánských dětí v USA. Nedostatek inzulinu je u diabetu 2. typu relativní, protože β-buňky nestačí funkčním nárokům organismu s vysokou inzulinovou rezistencí.

Choroba léčitelná, ale nevyléčitelná

Diabetické dítě přichází do ordinace často s tím, že je mu nevolno, hodně pije a močí, je slabé, zhublo. V horších případech je přivezeno záchrannou službou v těžkém stavu způsobeném zvracením, dehydratací, změnou vědomí. To vše je následkem nedostatku inzulinu, který vznikl zničením β-buněk Langerhansových ostrůvků. Autoimunitní proces, který je zničil, započal měsíce až roky před projevem nemoci. Čím mladší dítě, tím agresivněji a rychleji tento proces probíhal. Počáteční terapie je založena na úpravě parametrů vnitřního prostředí organismu a na hydrataci pomocí infuzí, spolu s podáváním inzulinu. Poté si pacient doživotně injikuje inzulin, aby funkci ztracených β-buněk nahradil. Je to choroba léčitelná, ale nevyléčitelná.

Není známo, čím je diabetes 1. typu způsoben. Kromě genetických faktorů jsou to i faktory prostředí: pořadí narození, věk matky, způsob porodu, porodní hmotnost, vzdělání rodičů, kojení, doba zavedení mléčného příkrmu, doba zavedení nemléčného příkrmu, stresové události v dětství a další, včetně různých faktorů infekčních. Většina těchto faktorů ovšem nebyla prokázána v dostatečně silných studiích a jednotlivě je jejich efekt proti síle genetických faktorů velmi malý. Navíc, jak z charakteru faktorů vyplývá, to patrně nejsou prvotní příčiny, ale pouhé indikátory dosud neznámých vlivů. Zdá se, že riziko diabetu 1. typu u dětí připomíná do jisté míry puzzle, jejíž jedna polovina je složena z velkých, dobře vybarvených dílků (genetické riziko, jehož podstatná část je dobře charakterizována), zatímco druhá je z maličkých, nejasně zbarvených a složitě pospojovaných dílků rizik environmentálních. Žádný jednotlivý negenetický faktor se nemůže rovnat svou silou ani mírou objasněnosti faktorům genetickým.

Infekce – riziko onemocnění

Mnoho laboratoří po světě1) zkoumá vliv infekcí na riziko diabetu. V literatuře existují údaje o vyšším zastoupení protilátek proti některým enterovirům u diabetických i prediabetických jedinců v porovnání s těmi, kdo diabetes 1. typu nedostali. Současná literatura ukazuje, že v Langerhansových ostrůvcích lidí s čerstvě vzniklým diabetem lze zastihnout enteroviry častěji než u lidí bez diabetu. Definitivní důkaz nebo důkazy podílu těchto virů bude ovšem ještě poměrně obtížné získat, jak se pokusíme nastínit níže.

Rod Enterovirus taxonomicky patří mezi rodinu Picornaviridae, jednoduché, malé a velmi efektivní RNA viry, které nás provázejí od časného věku po stáří. V kterýkoliv okamžik má batole nebo mladší předškolák až pětinovou pravděpodobnost, že je v jeho střevě přítomen v dostatečném množství alespoň jeden z více než sto sérotypů enterovirů. Enteroviry se přenášejí zejména z výkalů. Na to, kolik lidí infikují, je výskyt chorob jimi způsobovaných mimořádně nízký – většina jejich nosičů zůstává zdráva. Virus se dostává do organismu ústy, pomnoží se ve sliznici dýchacích cest nebo (častěji) střeva a pokouší se dostat dál, v čemž mu zpravidla s úspěchem zabrání imunitní reakce organismu. Přítomnost viru v krvi bývá krátká a kvantity viru jsou nízké. Pokud imunitní systém nedokáže efektivně zasáhnout, může virus proniknout až k některému cílovému orgánu nebo tkáni a ty poškozovat.

Enteroviry v Langerhansových ostrůvcích

Prototypem enteroviru je poliovirus (původce dětské obrny), který díky očkování ve vyspělých zemích není přítomen. Je zajímavé ve starší literatuře sledovat, jak se po zlepšení hygienických poměrů opozdil průměrný věk první infekce, čímž ovšem došlo k prudkému nárůstu počtu forem onemocnění s ochrnutím. Časné infekce měly totiž obecně menší podíl komplikací; s opožděním první infekce se u viru častěji podařilo proniknout ze střeva, způsobit viremii, dostat se až do předních rohů míšních a zničit motorické neurony. Až očkování poliomyelitidu zastavilo. Z dostupných údajů lze spekulovat o čemsi podobném u diabetu 1. typu: není vyloučeno, že existuje nějaká skupina enterovirů, která se vyznačuje schopností infikovat β-buňky a vystavit autoantigeny k započetí autoimunitního procesu. Pokud dítě dostane tuto infekci časně, proběhne stejně jako převážná většina enterovirových infekcí a zůstane omezena na střevo a jeho lymfatické uzliny. K tomu může přispívat nejen ochrana přenesenými protilátkami od matky, ale obecně i rozdíly během vyzrávání imunitního systému. Po této infekci zůstane dlouhodobá imunita. Pokud ale dítě infekci dostane v pozdějším věku, imunitní odpověď virus nezastaví včas a ten se může probojovat až k β-buňce.

Zdá se, že výskyt enteroviru ve stolici dětí, které později dostanou diabetes, není podstatně odlišný od výskytu u těch, kdo diabetes nedostanou. Jak bylo ale již zmíněno, enteroviry byly opakovaně nalezeny přímo v Langerhansových ostrůvcích (např. poslední, mimořádně velká a často diskutovaná série pacientů)2) a v některých studiích byly zachyceny rozdíly ve výskytu protilátek proti enteroviru mezi diabetickými a nediabetickými jedinci. Můžeme spekulovat o dvou možných scénářích: Prvním z nich je, že „diabetogenní“ enteroviry jsou schopny oproti ostatním kmenům něčeho navíc: projít přes imunologickou obranu, být patrně po určitý čas přítomny v krevním oběhu a zároveň zaútočit na β-buňku. Druhým je vysvětlení zaměřené na hostitele – mohou existovat genetické polymorfismy ovlivňující schopnost efektivně na takový diabetogenní virus odpovědět.

Chceme-li se ptát po vlastnostech enteroviru, který dokáže proniknout až k β-buňce, je nutné tento virus (nebo alespoň jeho genom) získat. Bude to obtížné: pankreas je pro přímý přístup umístěn velmi nevhodně. Proto nelze jednoduše získat větší počet vzorků od nových pacientů. Jednou možností zůstává získávání vzorků pankreatu od zemřelých dárců. Druhou možností je zkoumat výskyt enterovirové RNA v krvi okolo doby, kdy se objevily markery autoimunitního procesu proti β-buňkám. To je velmi nevděčná činnost: zatímco střevo je místem primární replikace viru a jeho kvantity jsou zde mimořádně vysoké, plazma nebo sérum obsahují zpravidla pár jednotlivých kopií v mikrolitru, a to pouze v poměrně krátkém časovém úseku.3) Je pravděpodobné, že do odhalení opravdu diabetogenních charakteristik enterovirů je ještě poměrně daleko.

Kroky po identifikaci potenciálních diabetogenních enterovirů jsou poměrně předvídatelné – pokud část případů diabetu 1. typu je ve skutečnosti infekčního původu, bude zřejmě užitečné zhodnotit možnost očkování proti skupině příslušných virů alespoň u nejrizikovějších jedinců. To je ovšem otázka velmi vzdáleného časového horizontu.

Dětský monogenní diabetes

Většina dětského diabetu je diabetes 1. typu, ale pár procent případů je způsobeno genetickým defektem v některém z genů důležitých pro syntézu nebo uvolňování inzulinu. Jsou to typické monogenní choroby se standardním vztahem jeden gen – jeden znak, defekt genu je jak nezbytný, tak postačující pro vznik choroby. Projevy těchto typů diabetu záleží na úloze genu a charakteru defektu: od těžce probíhajících časně se manifestujících případů po náhodně nalezené lehce zvýšené glykemie.

Nejdůležitějšími skupinami dětských monogenních diabetů jsou diabetes neonatální a MODY diabetes. Podle současné definice je neonatální diabetes takový diabetes, který vznikne do půl roku věku. Existuje jak přechodný typ, který je geneticky poměrně rozmanitou skupinou, tak trvalý. Do půl roku věku je diabetes 1. typu naprosto nepravděpodobným nálezem a každé dítě s permanentním novorozeneckým diabetem si zaslouží genetické vyšetření. Jeho výsledek totiž může mít zásadní význam pro další léčbu i prognózu.

Permanentní novorozenecký diabetes je poměrně vzácné onemocnění, postihující jedno ze 100 000 dětí. Je způsoben těžkým defektem sekrece inzulinu. Asi dvě třetiny případů lze geneticky objasnit jako dědičné defekty podjednotek sulfonylureového receptoru β-buňky (kódované geny KCNJ11ABCC8). Velkou část těchto poruch lze odstranit deriváty sulfonylurey, které jsou běžnými léky v terapii diabetu 2. typu u dospělých. Tyto děti nepotřebují injekční inzulin, kvalita jejich života radikálně vzroste a pravděpodobnost krátkodobých i dlouhodobých komplikací velmi klesne. Naše pracovní skupina se na změně terapie u prvních z těchto pacientů podílela.4)

Druhou velkou skupinou monogenních diabetů jsou diabety MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young), tedy „diabetes dospělého typu objevující se u mládeže“. Název je ovšem zavádějící. Mezi dětskými diabetiky je něco mezi 1–3 % těch, co mají MODY, nicméně zhusta o tom nevědí a jsou léčeni inzulinem jako jejich spolupacienti s diabetem 1. typu.

Diabetes v dětství a adolescenci se od diabetu dospělých výrazně liší, a to nejen ve strategiích terapie, ale zejména v původu. Přes velké úsilí se dosud nepodařilo objasnit negenetickou složku původu diabetu 1. typu. Velké pokroky byly v posledním desetiletí zaznamenány ve výzkumu vzácného novorozeneckého diabetu. Neexistuje zatím nic, co by se dalo bezpečně použít k prevenci diabetu 1. typu u rizikových jedinců.

Poznámky

1) Včetně laboratoře autora tohoto článku.

2) Richardson S. J., et al.: The prevalence of enteroviral capsid protein vp1 immunostaining in pancreatic islets in human type 1 diabetes, Diabetologia 52, 1143–1151, 2009

3) Detekovat RNA enteroviru v krvi je obtížné, ale nikoli nemožné, protože enterovirus má ve své 5‘-netranslatované oblasti poměrně konzervativní sekvenci. Další stanovení sekvence mimo tuto oblast je ovšem velmi obtížné, protože zbytek genomu je polymorfní. Navíc je zřejmé, že determinanty invazivity a persistence budou s největší pravděpodobností nezávislé na jednotlivých sérotypech (které jsou definovány sekvencí genu VP1 tohoto viru), ale že se mohou vyskytovat po celém genomu viru. Ten je naštěstí relativně krátký, vlastní sekvenace celého genomu viru je schůdná, velmi obtížné je ovšem amplifikovat nízké kvantity genomu viru z krve. Další překážkou je to, že detekce jednoho typu viru nezaručuje, že se další typ neskrývá ve vzorku v nižší kvantitě.

4) Gloyn A. L. , et al.: Activating mutations in the gene encoding the ATP-sensitive potassiumchannel subunit Kir6.2 and permanent neonatal diabetes, N. Engl. J. Med. 350, 1838–1849, 2004.

Ke stažení

OBORY A KLÍČOVÁ SLOVA: Medicína

O autorech

Ondřej Cinek

Štěpánka Průhová

Zdeněk Šumník

Doporučujeme

O konzervování, zelené dohodě i konzervatismu

O konzervování, zelené dohodě i konzervatismu

Michal Anděl  |  30. 9. 2024
Vesmír přináší v tomto čísle minisérii článků, které se zabývají různými aspekty konzervování. Toto slovo má různé významy, které spojuje...
Životní příběh Nicolase Apperta

Životní příběh Nicolase Apperta uzamčeno

Aleš Rajchl  |  30. 9. 2024
Snaha prodloužit trvanlivost potravin a uchovat je pro období nedostatku je nepochybně stará jako lidstvo samo. Naši předci jistě brzy...
Izotopy odhalují původ krovu z Notre-Dame

Izotopy odhalují původ krovu z Notre-Dame uzamčeno

Anna Imbert Štulc  |  30. 9. 2024
Požár chrámu Matky Boží v Paříži (Cathédrale Notre‑Dame de Paris) v roce 2019 způsobil ikonické památce velké škody. V troskách po ničivé pohromě...