Jedem ze škorpiona proti rakovině

Základem pro vývoj nových léčiv bývají často komplikované aromatické heterocyklické sloučeniny. Poněkud přehlíženou možností je aplikace jednoduchých látek složených ze základních aminokyselin, společných všem živým organismům. Ano, mám na mysli peptidy či krátké polypeptidy, skládající se jen z několika málo tělu vlastních stavebních jednotek. Zkoušet však všechny myslitelné kombinace aminokyselin by trvalo nesnesitelně dlouho – jen při použití základních 21 lidských aminokyselin bychom potřebovali n21 (tj. triliardu) pokusů. Proto se hledají náhradní možnosti – například peptidy vyskytující se ve výměšcích, a zejména v jedech nejrůznějších druhů živočichů. Jedním z vděčných zdrojů peptidů jsou i jedy škorpionů.

Tým docenta Wuyuana Lu z Marylandské univerzity si pro své pokusy opatřil jed ze štíra Martensova (Mesobuthus martensii), poměrně hojného východoasijského druhu klepítkatce, žijícího mimo jiné i v zahradách Letního paláce v Pekingu. Z jedu tohoto štíra se již dříve podařilo izolovat několik peptidů použitelných v neurologii či působících proti cystické fibróze. Dotyční vědci se zaměřili na polypeptid blokující buněčné draslíkové kanály. Jeho struktura jim připomínala část proteinu p53, jehož bezchybná funkce je v lidském těle nutná k tomu, aby nedošlo k nádorovému bujení. Pro jejich ještě větší vzájemnou podobnost zaměnili vědci v polypeptidu čtyři aminokyseliny a o další čtyři aminokyseliny jej zkrátili. Výsledný produkt čítající 27 aminokyselin nazvali stoppin-1.

Budiž, peptidů podobajících se částem proteinu p53 si můžeme představit mnoho, ale proč zrovna stoppin-1? Ten se totiž podobá části proteinu p53, která je klíčovou pro vazbu onkoproteinů MDM2 a MDMX. Ty negativně regulují aktivitu a stabilitu p53, a tím podporují vznik a progresi nádorového bujení. Přítomnost polypeptidu stoppinu-1 umlčí onkoproteiny MDM2 a MDMX, a tím umožní zvýšit protinádorovou aktivitu proteinu p53 a potlačit nádor.

Půvab nově publikovaného objevu tkví také v tom, že je dotažen až do konce. Lu a jeho spolupracovníci totiž zjistili, že stoppin-1 má sice velmi vysokou schopnost vazby na cílové molekuly MDM2 a MDMX, ale není schopen dostat se dovnitř do jednotlivých buněk. To je závažný problém. Proteiny MDM2 i MDMX jsou schovány uvnitř buňky a potenciální léčivo musí být schopno se k nim prodrat. V reakci na tento problém marylandští vědci svůj polypeptid inovovali. Využili skutečnost, že některým kladně nabitým peptidům je umožněno vstupovat do cytoplazmy i do jádra endocytózou. Pět neutrálních aminokyselin nacházejících se mimo vazebné místo pro MDM2/MDMX výzkumníci nahradili kladně nabitými. Nový polypeptid si zachoval své původní protinádorové vlastnosti, ale přidal k nim i schopnost prostupu plazmatickou membránou, a tak se podařilo toxin ze škorpiona přeměnit na potenciální protinádorové léčivo. (J. Am. Chem. Soc. 130, 13546–13548, 2008)