Regenerace jater

Chirurgická léčba zhoubných ložiskových procesů jater se v posledních letech rozvíjí díky novým operačním technikám a pooperační péči. Ne vždy je ale možno tento pokrok využít. Jestliže je objem odstraněné jaterní tkáně – parenchymu – s patologickým ložiskem příliš velký, hrozí akutní selhání jater. Ponechaný zbytkový parenchym není schopen zajistit všechny funkce jater (syntézu, detoxikaci a vylučování) a ani sám od sebe neregeneruje do té míry, aby všechen odstraněný parenchym nahradil.

Chceme-li chirurgické možnosti léčby zhoubných ložisek v játrech rozšířit, měli bychom pochopit mechanizmus přirozené regenerace jaterního parenchymu. V malém rozsahu probíhá vlastně po celý život, průběžně nahrazuje buňky, které byly odstraněny.

Jaterní buňky lze rozdělit na hepatocyty (vlastní jaterní buňky) a cholangiocyty (buňky žlučových cest). Krom toho jsou v parenchymu ještě Kupfferovy buňky, které mají charakter tkáňových makrofágů. Parenchym můžeme pro naše potřeby rozdělit na parenchym levého laloku a pravého laloku – každý má vlastní vývodný žlučový systém a cévní zásobení jak větví portální žíly, tak větví jaterní tepny. Portální žíla zásobuje játra neokysličenou krví s vysokým obsahem vstřebaných metabolitů z nepárových orgánů dutiny břišní (žaludku, tenkého a tlustého střeva, sleziny). Jaterní tepna přináší okysličenou krev.

Embolizace portální žíly

Již v roce 1920 poukázal P. Rous na to, že jaterní parenchym musí být nezbytně zásoben portální krví. Jestliže je jedna větev portální žíly vyřazena, začne v postiženém laloku ubývat parenchym (ale nedojde k nekróze), druhý lalok naopak zbytní. A právě toto kompenzační zbytnění využil r. 1984 M. Makuuchi. Nějaký čas před operací záměrně uzavřel (embolizoval) větev portální žíly (obrázek 1) v tom laloku, který obsahoval patologické ložisko. Když zdravý lalok zbytněl, bylo možno z nemocného laloku odebrat větší část tkáně, aniž hrozilo pooperační jaterní selhání.

Jak zbytnění zdravého laloku vzniká? Jaterní lalok, který přestane být zásobován portální krví, podléhá atrofii, ale hepatocyty neodumřou – alespoň do jisté míry jsou zásobovány krví z jaterní tepny, i když svou funkci neplní dostatečně. Mezitím ve zdravém laloku vzrůstá průtok portální krve a v průběhu 2 až 4 týdnů se lalok zvětší do té míry, že je schopen zajistit veškeré jaterní funkce. Přesněji řečeno, vzroste v něm počet buněk. Poté tento parenchym kolonizují již zmíněné Kupfferovy buňky.

Kmenové buňky

Co je zdrojem množivé aktivity (proliferace) buněk? Starší práce hovoří o trvalé mitotické ¹⁾ aktivitě hepatocytů, která však při větším poškození není schopna zajistit náhradu jaterní masy. V parenchymu se nacházejí oválné buňky, které jsou považovány za buňky progenitorové,2 schopné diferencovat v hepatocyty a cholangiocyty. A právě u těchto buněk byla v období regenerace parenchymu zaznamenána zvýšená množivá aktivita. Nejnovější publikace však poukazují na skutečnost, že progenitorové buňky přítomné v jaterním parenchymu nemají kapacitu na to, aby zajistily dostatečnou regeneraci právě v případě velkých ztrát parenchymu, a fakticky je lze považovat jen za zdroj hepatocytů průběžně se obměňujících. Jsou zde však ještě kmenové buňky, a to jednak krvetvorné, jednak mezenchymální. O jejich významu při regeneraci jater již dnes málokdo pochybuje. Různí se však názor na vlastní mechanizmus, jímž kmenové buňky přispívají (obrázek 2). V prvé řadě mohou doplnit počet progenitorových buněk, a tím zvýší jejich množivou kapacitu. Zároveň se však mohou přímo při své množivé aktivitě diferencovat ve vlastní jaterní buňky (hepatocyty), nebo v buňky žlučovodů (cholangiocyty). Navíc mají kmenové buňky jednu zvláštní schopnost, která je však více než diskutabilní. Jsou schopny fúzovat jak se zdravou, tak s poškozenou buňkou jater, a tím jí jednak vrátí její funkci, jednak předají schopnost množit se. Kmenové buňky nejsou jen předmětem studií, ale byly již použity k zesílení účinku opravného „zvětšení“ právě po embolizaci větve portální žíly.

Cytokiny

Co nutí buňky, aby zvyšovaly svůj počet (proliferovaly), a tím zahájily regeneraci? Připomeňme P. Rouse, který předpokládal, že faktor vyvolávající chorobu jater je obsažen v portální krvi. Vlastní regenerace jater se však účastní řada cytokinů a růstových faktorů, které se z větší části tvoří právě v játrech, a to v několika etapách. Již několik hodin po vyřazení části jaterního parenchymu vzroste sérová hladina interlukinu 6 a jednoho z faktorů nekrotizujících tumor (TNF-alfa). Podle toho, jak dalece hladina vzroste, lze odhadnout i rozsah poškození. Předpokládá se, že se tyto dva cytokiny podílejí na zahájení regenerace. Pokud jsou však exprimovány v menším množství (například v důsledku jaterního selhání po rozsáhlé resekci), regenerace jaterního parenchymu se zpomalí. Začátek proliferace je provázen vzestupem růstového faktoru hepatocytů (HGF), epidermálního růstového faktoru (EGF) a transformujícího růstového faktoru alfa (TGF-alfa). Růstový faktor hepatocytů je produkován neparenchymovými jaterními buňkami a podněcuje tvorbu parenchymových buněk, zatímco transformující růstový faktor alfa produkují parenchymové buňky k své vlastní stimulaci. Konec proliferace je naopak provázen vzestupem sérové hladiny transformujícího růstového faktoru beta (TGF-beta), který produkují hepatocyty, když dosáhnou dostatečné celkové funkční kapacity. Většinu zmíněných faktorů ovšem produkují nejen vyjmenované buňky, ale – jak je u cytokinů a růstových faktorů zvykem – v menším množství i ostatní buňky. Je to pochopitelné, neboť některé cytokiny se účastní i jiných procesů (například zánětů).

Regenerace – komplex dějů

Pro hlubší porozumění těmto dějům je nezbytné dále tyto procesy studovat. Zaměřit se nejen na jednotlivé děje, ale i na komplex regenerace jater. Jestliže plně pochopíme mechanizmus regenerace, můžeme zvýšit rozsah, počet i efektivitu resekčních výkonů v chirurgické léčbě ložiskových procesů jater.

Práce byla podpořena granty IGA MZ CR 8860/1-3, 8301-3/2005 a výzkumným záměrem MSM 0021620819.