Alois Alzheimer: příběh jedné nemoci

Svou životní přednášku přednesl Alois Alzheimer na setkání společnosti jihoněmeckých psychiatrů v Tübingenu 3. listopadu 1906. Popsal všeobecný úpadek mentálních funkcí provázený zvláštními změnami v mozkové kůře u pacientky Auguste D. Šlo o 51letou ženu, kterou 25. listopadu 1901 přivedli na vyšetření do Městského ústavu pro mentálně postižené ve Frankfurtu nad Mohanem. Úpadek jejích mentálních funkcí – demence¹⁾ – byl provázen sníženou schopností poznávat a uvědomovat si sebe i své okolí. Zároveň trpěla celkovým snížením psychosociálních funkcí, poruchami řeči, agresivním chováním, měla sluchové halucinace a bludy (o Alzheimerově nemoci viz též Vesmír 78, 307, 1999/6 a 78, 330,  1999/6). V době jejího přijetí pracoval v uvedeném ústavu Alois Alzheimer jako starší praktický lékař. Pacientku vyšetřil a přijal do ústavní péče, ve které zůstala po zbývajících několik let svého života. Jejich osudy se pak rozešly, neboť v říjnu 1903 Alzheimer změnil pracoviště.

 

Co víme o minulosti Alzheimerovy nemoci

Do Mnichova přišel Alzheimer již jako zkušený neuropatolog. Hlavní zkušenost s novými technikami barvení řezů nervové tkáně získal během sedmi let spolupráce a osobního přátelství s Franzem Nisslem ve Frankfurtu nad Mohanem. Již rok po příchodu do Mnichova napsal Alzheimer svou habilitační práci o progresivní paralýze, která se objevuje u osob v pozdních stadiích syfilis. Vedle progresivní paralýzy a kategorizace epilepsie studoval také aterosklerózu mozkových cév. V souvislosti s tím se zabýval i změnami, které lze zjistit v mozku starých dementních osob. Senilní demence se objevuje po 60. roce a ve vyšších věkových kategoriích postižených přibývá. V době, kdy Alzheimer ukázal, jak může histologická diagnóza odpovědět na některé klinické otázky, zemřela ve Frankfurtu Auguste D. a její mozek byl předán do Mnichova k posouzení. Alzheimer tak mohl klinické projevy nemoci doplnit popisem histologických změn v jejím mozku. Všiml si rozsáhlého zániku neuronů, především v mozkové kůře. Mnohé ze zbývajících buněk obsahovaly mikroskopická „klubíčka“ tvořená neurofibrilami. V tomtéž roce Alzheimer seznámil se svými nálezy psychiatrickou společnost.²⁾ Nebyl však první, kdo tyto změny popsal. Již r. 1887 přednesl S. Beljahow Psychiatrické společnosti v Petrohradě pozorování provedená na čtyřech mozcích dementních osob, včetně prvního známého popisu poškození a zániku nervových buněk v jejich mozkové kůře.³⁾ Termín „demence“ je ovšem ještě staršího data, neboť ho nalezneme v Blancardově slovníku anatomických a klinických názvů z r. 1726. Beljahowovy nálezy⁴⁾ potvrdil o 10 let později rakouský psychiatr Emil Redlich v práci o mnohočetné skleróze.⁵⁾ O devět let později dospěli k podobným závěrům André Léri a Oskar Fischer. Druhý jmenovaný byl asistentem na Německé psychiatrické klinice profesora Arnolda Picka v Praze. Nezávisle na Alzheimerovi publikoval Fischer r. 1907 práci,⁶⁾ v níž popisuje drobná ložiska zaniklých nervových buněk a přítomnost shluků neurofibril v mozcích pacientů se senilní demencí. Proto se v učebnicích patologické anatomie tyto útvary označují jako Redlichovy-Fischerovy senilní drúzy.

 

Ve svém článku z r. 1907 se Alzheimer nepovažuje za objevitele nové nemoci, pouze upozorňuje na formu senilní demence u překvapivě mladé osoby a předpokládá, že se tento typ demence může vyskytovat i u osob ve věku 40–50 let. Úpadek psychosociálních funkcí u osob mladších 65 let je tedy oprávněně označován jako presenilní demence Alzheimerova typu.

Proč se však dnes i senilní demence nazývá Alzheimerovou chorobou? Výzkum ukázal, že obě formy jsou si blízké jak strukturálně, tak klinicky. Kromě odlišnosti ve věku postižených osob zmiňme, že časná forma nemoci má většinou rodinný výskyt, zatímco pozdní forma demence se vyskytuje bez zjevné příčiny. Osobou, která významně přispěla k tomu, že obě formy demence dnes označujeme za Alzheimerovu nemoc, byl Emil Kraepelin. Ten roku 1910 publikoval 8. vydání Kompendium der Psychiatrie, v němž Alzheimerovu popisu onemocnění Auguste D. přisuzuje status samostatné nemoci. Přitom neurobiologické ukazatele ani klinické příznaky senilní demence nebyly v době Alzheimerovy přednášky ničím neznámým. Proto German E. Berrios z Univerzity v Cambridge vyslovil nedávno podezření, že Kraepelina k tomu vedla potřeba, aby byla klinika nepřetržitě podporována, což ovšem záviselo i na tom, zda bude oddělení anatomie schopno každoročně „objevit“ novou nemoc. V tomto případě, jak se ukazuje, bylo skutečným objevem pouze zjištění, že se úpadek mentálních funkcí podobný senilní demenci může objevit i u lidí mladších 60 let. Tento názor v té době zastávala řada dalších pracovníků, včetně Kraepelinových kolegů. Kraepelin však jako přednosta světově proslulého ústavu nejspíš sledoval i praktický prospěch kliniky. V daném případě využil úspěchy Alzheimerova neuroanatomického oddělení, které navštívili významní vědci (např. Ital F. Bonfiglio, Američan S. Casamajor nebo Němec H. G. Creutzfeldt), k naplnění vlastních cílů. Ve své knize z r. 1910 Kraepelin některá fakta obsažená v původní Alzheimerově práci zamlčel, jiná naopak zdůraznil, aby se mu podařilo vytvořit obraz nové nemoci.

Mezi vědeckými návštěvami Alzheimerova anatomického oddělení v Mnichově byl také F. Lewy, o němž měl Alzheimer vysoké odborné mínění. V roce 1912 publikoval Lewy objev demence, kterou charakterizovala přítomnost tělísek tvořených bílkovinou, později nazvanou α-synuklein, v mozkových buňkách postižených osob. Dokonce ho publikoval pod hlavičkou mnichovského anatomického oddělení. Téhož roku byl Lewy pozván do Slezska, kde byl mezitím Alzheimer jmenován profesorem a zároveň ředitelem Psychiatrické a neurologické kliniky Univerzity ve Vratislavi. Zde se začal zhoršovat Alzheimerův zdravotní stav, a to pravděpodobně v důsledku streptokokového zánětu mandlí, který přešel v revmatickou horečku a poškození ledvin. Důsledkem bylo srdeční selhání, jemuž Alois Alzheimer v prosinci 1915 podlehl.

 

A co víme o Alzheimerově nemoci v současnosti

Dnes se výzkumem Alzheimerovy nemoci zabývají jak medicínští badatelé, tak socioekonomové.⁷⁾ Pro nemoc je charakteristický rozsáhlý zánik neuronů i jejich synaptických spojení, provázený postupnou ztrátou paměti, vyjadřovacích schopností a poruchou osobnosti. Výsledkem je demence, která většinou po 5 až 10 letech končí pacientovou smrtí. Uvnitř neuronů v pacientově mozku jsou mikroskopická „klubíčka“, tvořená chybně svinutým a nadměrně fosforylovaným proteinem tau. Mimo neurony se současně ukládají polymery amyloidních peptidů beta se zbytky výběžků nervových buněk, přičemž vznikají amyloidní plaky. Klesá výdej některých neuropřenašečů (především acetylcholinu) z nervových zakončení v mozkové kůře a limbickém systému. Postupně se zhoršuje schopnost učení, slábne paměť. Poškozené neurony – především v některých korových oblastech a podkorových strukturách – zanikají.

 

Prokázat tyto změny v počátečních stadiích Alzheimerovy nemoci je ale obtížné. Nemoc se rozvíjí postupně a klinické příznaky se objevují až kolem 65. roku věku. Asi u 10 % pacientů s rodinnou formou Alzheimerovy nemoci má onemocnění i genetickou složku s příznaky, které se objevují již ve věku 40 až 50 let. Konkrétně jde o možné mutace čtyř genů, a to pro prekurzorový amyloidní protein beta (chromozom 21), pro presenilin 1 a 2 (chromozomy 14 a 1), a k tomu přistupuje protein tau, za jehož tvorbu odpovídá gen na chromozomu 17.

Velká pozornost se proto věnuje odbourávání prekurzorového amyloidového proteinu beta, které vyvolá nadprodukci amyloidního peptidu beta, a následně i tvorbu plaků (viz Vesmír 78, 307, 1999/6). Prekurzorový protein je enzymaticky štěpen sekretázami. Asi 90 % tohoto proteinu štěpí sekretáza alfa, která z membrány uvolňuje rozpustnou složku s neuroprotektivní funkcí a ponechává v ní tu část, která pozitivně ovlivňuje aktivitu jiných genů. Na štěpení se také podílí sekretáza beta, která však uvolňuje jen menší rozpustný fragment. V membráně tak zůstává zbytek proteinu, z něhož uvolňuje další peptidy sekretáza gama. Nejvíce se vyskytují dva peptidy tvořené 40 nebo 42 aminokyselinami.⁸⁾ Zvláště ten první má sklon k chybnému svinutí a ukládaní do stěny mozkových cév. Další látkou, která má vztah k ukládání amyloidových hmot, je apolipoprotein E4 (viz Vesmír 73, 417, 1994/7, 81, 16, 2002/1 ad.), odpovědný za transport cholesterolu. Proto pacienti trpící Alzheimerovou chorobou mívají často vyšší hladinu cholesterolu. Léky ze skupiny statinů, které snižují množství cholesterolu v krvi, zároveň brzdí hromadění amyloidních hmot v mozku.

Při hromadění proteinů a jejich polymerizaci je aktivována kaskáda enzymů způsobujících oxidační stres, který naruší řízení hladiny volného vápníku uvnitř buňky. Nadprodukce volných kyslíkových radikálů uvolňuje protein tau, jehož změněný rozpad destabilizuje cytoskelet nervové buňky a může být příčinou jejího zániku. Jak to probíhá? Volné kyslíkové radikály a různé toxické látky způsobí úbytek adenozintrifosfátu, který ve svých fosfátových vazbách skrývá většinu energie potřebnou pro funkční aktivitu buňky. Neuron pak svou bezvýchodnou situaci řeší programovanou (apoptotickou) smrtí.

Studie badatelů z Providence v USA z března r. 2006 opět potvrzuje, že obezita a syndrom inzulinové rezistence (viz Vesmír 84, 356, 2005/6) jsou rizikové faktory pro Alzheimerovu nemoc. Autoři zjistili, že v mozku pacientů s Alzheimerovou nemocí může chybět inzulin, hormon odpovědný za vstup glukózy do buněk. Přitom dospělý mozek kryje své energetické požadavky z 97–99 % právě oxidací glukózy. Nedostatek inzulinu (a odpovídajících receptorů) může omezit její vstup a oxidaci v nervové buňce natolik, že ji poškodí, a nakonec způsobí její smrt. Té předcházejí změny v aktivitách řady enzymů, včetně snížené aktivity cholinacetyltransferázy, klíčového enzymu odpovědného za syntézu neuropřenašeče acetylcholinu. Nedostatek inzulinu v mozcích zvířat s modelem Alzheimerovy nemoci provází i zvýšení počtu mikrogliových buněk a hromadění proteinu tau. Uvedená studie dokládá, že inzulin může být kontrolním (nebo snad dokonce příčinným) faktorem pro řadu změn provázejících Alzheimerovu nemoc. Zmíněný nález však potřebuje další potvrzení, což by mohlo významně změnit náš pohled na příčinu i léčbu Alzheimerovy choroby.

V České republice žije asi 80 tisíc osob trpících touto nemocí. V USA jich je 4,5 milionu, v EU téměř 5 milionů a v Japonsku jsou to další 2 miliony obyvatel starších 65 let. Alzheimerova choroba ohrožuje každou druhou osobu, která se dožije 85 let a vzhledem k neustále se prodlužujícímu věku budou tato čísla narůstat. Očekává se, že v roce 2050 bude jen ve Spojených státech 14–16 milionů nemocných. Již dnes věnují v USA na léčbu a péči o osoby s Alzheimerovou nemocí asi 100 miliard dolarů za rok. Přitom sedm z deseti pacientů žije doma, kde jim asi tři čtvrtiny celkové péče poskytuje rodina, pro niž činí náklady na tuto „asistovanou“ péči dalších 20 tisíc dolarů ročně.

Ani 100 let po klíčové přednášce Aloise Alzheimera neznáme odpověď na všechny otázky týkající se této nemoci. Očekává se, že nové podněty přinese základní výzkum, který se soustřeďuje jak na molekulárně neurobiologické a genetické přístupy, tak na detailní výzkum rodinné formy Alzheimerovy choroby na zvířecích modelech. V uplynulém roce věnoval americký Federální ústav zdraví na výzkum Alzheimerovy nemoci 656 milionů dolarů. V letech 2007–2013 chce výzkum této nemoci významně podpořit Evropská unie, jak to dokládá návrh 7. rámcového programu. Do výzkumu se zapojilo také Japonsko, neboť na nejdelší průměrný věk svých obyvatel vynakládá ročně více než 2 biliony jenů.