Aktuální číslo:

2017/12

Téma měsíce:

Kontakty

Rostlinné estrogeny a menopauza

Od „jetelové nemoci“ k lékům proti osteoporóze
 |  16. 9. 2004
 |  Vesmír 83, 531, 2004/9

Australští farmáři mají letité zkušenosti s trampotami hrozícími při změně pastviny. Často se pak stává, že březí ovce ztratí plod a řada jich ani nezabřezne, plodnou sílu ztratí i berani. „Jetelová nemoc“ má nepříjemný ekonomický dopad – počet trvale neplodných ovcí v Austrálii převyšoval v devadesátých letech 20. století jeden milion. Přitom dávno nejde o tajuplnou chorobu nebo snad otravu neznámými toxiny. Její projevy analyzoval a příčinu určil veterinář Henry Bennets již v roce 1946. Všechna postižená stáda byla vystavena nadbytku estrogenů. Kvůli nim ovce potratí a vrátí se zpět do stavu přetrvávající říje, která nepokračuje březostí. Estradiol ani žádný podobný steroid se v jeteli podzemním (Trifolium subterraneum) nenašly, bylo jasné, že potíže působí něco jiného. Po neznámé hormonálně účinné látce bylo zahájeno detektivní pátrání. Příroda nachystala badatelům pěkný rébus. Bobovité rostliny jsou bohaté na izoflavonoidy, 1) látky, o nichž se vědělo již několik desetiletí, ale zvláštní aktivity jim nikdo nepřisuzoval. Typickým izoflavonoidem jetele je formononetin. Ten je sice sám o sobě neúčinný, ale působením střevní mikroflóry se postupně mění na daidzein, dihydrodaidzein a equol. Účinným estrogenem je teprve poslední jmenovaná látka, která se ovšem v jeteli nevyskytuje.

Souhrnně se těmto rostlinným látkám začalo říkat fytoestrogeny (viz obrázek). Postupně přibývalo jak fytoestrogenů, tak rostlin, v nichž byly nalezeny. Od začátku vedla čeleď bobovitých (Fabaceae), zastoupená řadou ekonomicky významných druhů, jako jsou například jetel (rod Trifolium), tolice (rod Medicago), a hlavně sója (Glycine max). Přehledový článek R. Bradburyho z roku 1954 zaznamenal třiapadesát estrogenně aktivních rostlin, o dvacet let později jich bylo známo přes tři sta, dnes by bylo těžké se o jejich výčet vůbec pokusit. Až do sedmdesátých let zajímaly fytoestrogeny hlavně veterináře a zemědělce. Studie byly vedeny snahou zmapovat jejich zdroje, zjistit, jaká jsou zdravotní rizika fytoestrogenů pro jednotlivé živočišné druhy a za jakých podmínek jsou fytoestrogeny bezpečné.

Z vlka hodným psem

Nový pohled přinesla v osmdesátých letech humánní medicína. Výskyt řady nemocí je závislý na dietě. Je známo, že mezi kulturními skupinami jsou odlišnosti jak ve stravování, tak ve výskytu chorob. Četné zdravotní strašáky stárnoucí západní civilizace mají přitom souvislost s estrogeny (viz rámeček 1 ). Jenže například Japonci také stárnou, a přesto mají nižší výskyt rakoviny prsu, dělohy a prostaty, kardiovaskulárních chorob a dalších onemocnění. Japonské ženy mají méně komplikací v období menopauzy. 2) Čím to je?

Zájem se záhy soustředil zejména na sójové produkty a látky v nich obsažené. Sója je bohatá na izoflavonoidy daidzein a genistein, jejich obsah v některých odrůdách dosahuje až několika gramů na kilogram. Přesto je to osvědčená a bezpečná plodina. U lidí nikdy nebylo pozorováno tak dramatické ovlivnění plodnosti fytoestrogeny, jaké známe u ovcí a jiných hospodářských zvířat. Pár lžic bobů v lidské krmi je přece jen méně než plný bachor jetele, možná jsme i méně vnímaví. Významnou roli hrají také střevní bakterie. Jak už bylo řečeno, daidzein, který sám je velmi slabým estrogenem, může být působením bakterií přeměněn na mnohem účinnější equol. Na rozdíl od osádky bachoru přežvýkavců je naše střevní mikrofl óra v tomto ohledu málo aktivní, a ještě k tomu u většiny lidí přeměňuje daidzein na něco jiného.

Izofl avonoidy se zařadily mezi látky, o kterých se mluví a od nichž se mnohé očekává. Zároveň se zvýšil zájem i o jiné typy fyto estrogenů. K neskrývanému potěšení evropských patriotů se zajímavé látky našly i v komoditách, které jsou u nás doma, jakojsou celozrnné pečivo, brusinky a jiné chutné bobule, a světe div se – také pivo a víno.

S klinickými i laboratorními studiemi se roztrhl pytel. Záhy nato začali některé jejich výsledky využívat producenti potravin a potravinových doplňků jako marketingové nástroje.

Estrogeny s přívlastky

Vlastní estrogeny jsou steroidy, které ve své struktuře obsahují benzenové jádro. Nejdůležitější je 17-β-estradiol. 3) Tvoří se u obou pohlaví v pohlavních žlázách – ve vaječnících ovšem mnohem více než ve varlatech. Menší, avšak významné množství estrogenů vzniká v orgánech, které obvykle ani nejsou považovány za žlázy s vnitřní sekrecí, například v prsních žlázách, kostech, cévách, mozku, a zejména v tukové tkáni.

Slovo estrogen odkazuje na schopnost dané látky vyvolat říji (estrus) u pokusného zvířete. První biologické testy byly opravdu na takovém experimentu založeny. Estrogeny ale zasahují do mnoha dalších fyziologických jevů a ovlivňují orgány, které s rozmnožováním zas tak úzce nesouvisejí – například kosti, cévy, kůži. Pro posouzení estrogenní aktivity byla vyvinuta řada testů, jež sledují jednodušší a lépe měřitelné údaje, jako jsou vazba na receptory,4 schopnost stimulovat růst buněčných kultur, schopnost dané látky vyvolat v modelovém organizmu odpověď, o níž je známo, že ji vyvolává estradiol. Pokusným organizmem přitom mohou být například geneticky modifi kované kvasinky.

Cizorodé látky s estrogenní aktivitou (exo-estrogeny) označujeme podle původu předponami – fytoestrogeny jsou z rostlin, mykoestrogeny jsou produkty plísní a xenoestrogeny jsou uměle připravené. Až na vzácné výjimky to nejsou steroidy. Jde o různé typy látek, které mají určité společné strukturní rysy. Vždy jsou to fenoly, jejich molekula je téměř plochá a obsahuje dvojici hydroxylových skupin ve vzdálenosti, jež se příliš neliší od vzdálenosti hydroxylů v estradiolu.

Klíče k různým zámkům

Řada látek se nechová ve všech testech stejně. Jednou jako by to estrogeny byly, jindy zase ne. Příčinou je skutečnost, že jak v jádře, tak na povrchu buněk existuje více typů receptorů. Zatímco o povrchových receptorech pro estrogeny toho dosud moc nevíme, jaderné jsou prostudovány docela dobře. Strukturu prvního estrogenního receptoru, označovaného ER-alfa, známe od roku 1986, v roce 1996 byl objeven ER-beta (viz Vesmír 76, 431, 1997/8). Oba receptory mají téměř totožnou část, která odpovídá za vazbu na DNA, a podle všech dosavadních pozorování opravdu ovlivňují stejné geny. Zato vazebná místa pro hormon se výrazně liší. Estradiol má vůči oběma receptorům téměř stejnou afi nitu a oba je aktivuje. Naproti tomu ostatní látky jsou často vybíravé a vážou se výrazně lépe do receptorů jednoho typu. (Pro fytoestrogeny je to až na vzácné výjimky ER-beta.) Vazba sama ovšem nerozhoduje o tom, jakou odpověď látka vyvolá. Některé estrogenně účinné látky aktivují jenom jeden z receptorů, na druhý se vážou tak, že jej inaktivují. Záleží pak na tom, se kterým receptorem se látka v buňce setká – jednou se chová jako estrogen, jindy jako antiestrogen.

Pokud vám to připadá nepřehledné, nabízíme přirovnání z jiného světa. Představte si dům, jehož místnosti jsou uzamčeny několika typy zámků. Před každými dveřmi si klíče náhodně vybíráte z velkého svazku. Jestliže sáhnete po univerzálu, dostanete se všude. Spe ciální klíč vám pomůže vždy jenom za ty dveře, které se jím dají odemknout. Nesprávné klíče, které se dají do zámku vsunout, ale neodemknou jej, vás dost zdržují. Kdo ví, o co přijdete, když vás to u některých dveří odradí. Možná o něco zajímavého, ale co když jste se právě zachránili před vstupem do zakázané třinácté komnaty?

Mezi Skyllou a Charybdou

Tou pomyslnou třináctou komnatou může být nádorové bujení. V období přechodu číhá na ženy dvojí riziko, jež souvisí s estrogeny. Funkce vaječníků vyhasíná a produkce estrogenů prudce klesá. To má dopad na řadu tkání. Projeví se úbytek kostní hmoty (osteoporóza), ztenčí se kůže i sliznice, změní se kvalita cév; nepříznivé změny se týkají i mozku, zejména kognitivních funkcí. U třetiny žen jde o změny, které vedou k častým zlomeninám, cévním komplikacím a infarktům. Ani pro ty šťastnější dvě třetiny však není přechod zrovna příjemným obdobím a jeho průběh se dá těžko dopředu odhadnout. Důsledkům úbytku estrogenů je možné předcházet tím, že se chybějící hormony tělu dodají jako léky. Hormonální náhradní terapie (HRT, Hormone Replacement Therapy) byla zavedena už před půl stoletím a postupně se rozšířila na značnou část populace žen v příslušném věku (viz rámeček 2 ).

Stárnutí ale přináší také riziko častějšího výskytu karcinomu prsu a dělohy. Pro tyto nádory jsou estrogeny růstovým faktorem podobně jako pro tkáně, od nichž jsou odvozeny. Statistiky, které hodnotí zdravotní přínos hormonální náhradní terapie jinak vesměs kladně, ukazují, že výskyt nádorů prsu a dělohy se při ní poněkud zvyšuje.

Dieta pro menopauzu?

Několikaprocentní zvýšení (obecně nepříliš vysokého) rizika karcinomu prsu a dělohy se jeví jako přijatelná cena za zmírnění téměř jisté osteoporózy a dalších vysoce pravděpodobných komplikací. Někdy je ale toto riziko dost velké samo o sobě – kvůli rodové dispozici nebo předchozím diagnózám – a přidávat k němu něco navíc je nepřijatelné. A proč vůbec přistupovat i na malé zvýšení rizika, jestliže to není nutné?

Řešením mohou být estrogeny působící jen na určité cílové tkáně. Přírodními selektivními modulátory receptorů estrogenu (SERM, Selective Estrogen Receptor Modulators) jsou i fytoestrogeny. Jako částečná alternativa k hormonální náhradní terapii připadají v úvahu hlavně izoflavony ze sóji a dalších bobovitých, buď jako pravidelná složka jídelníčku, nebo jako potravní doplněk ve formě koncentrátů. Dosavadní výzkumy jsou opatrně optimistické.

/Článek vznikl s částečnou podporou grantu MŠMT 223300004/

Literatura

Loraine A. Fitzpatrick: Soy isoflavones: hope or hype?, Maturitas 44, S21–S29, 2003
Teresa Cornwell, Wendie Cohick, Ilya Raskin: Dietary phytoestrogens and health, Phytochemistry 65, 995–1016, 2004
Paola Albertazzi, David W. Purdie: The nature and utility of the phytoestrogens: a review of the evidence, Maturitas 42, 173–185, 2002

Poznámky

1) První izoflavonoid byl izolován v roce 1893 z kosatce florentského (Iris florentina) a dostal jméno iridin. Chemická struktura izoflavonoidů byla vyřešena v roce 1925.
2) Zato mají japonské ženy vyšší výskyt rakoviny tlustého střeva (to už ale nesouvisí s tématem článku).
3) Hydroxylová skupina na sedmnáctém uhlíku estradiolu může být připojena dvěma způsoby. Obě látky existují, ale jen jedna z nich je ten „správný“ estrogen. Pokud se název píše bez uvedení polohy, myslí se právě on, tj. 17-β-estradiol.
4) Pozor, v různých dobách mělo to slovo různý obsah. Původně šlo o cytosol ze tkání závislých na estrogenech (většinou z dělohy), dnes jde o přesně defi nované proteiny připravené metodami genového inženýrství.

ESTROGENY

Patrně odjakživa vnímali lidé zvláštnost období, kdy se zvířata připravují k rozmnožování. Mění se jejich chování i vzhled. Řecké slovo pro říji – oistros – se dá přeložit také jako „šílená touha“, latinské oestrus znamená i „dotěra, střeček, ovád, sršeň“. Lidé se odedávna snažili přijít na kloub záhadě, co vlastně tyto jevy řídí, a získat tak možnost zasahovat do citlivých záležitostí lásky a plodnosti. Dvacáté století přineslo řadu objevů, ale (jak už to bývá) ještě více otázek.

Na začátku minulého století byly ve vaječnících a v moči říjných samic objeveny látky, které vyvolávaly říji u jiných samic, a podle účinku byly pojmenovány estrogeny. Na přelomu let dvacátých a třicátých si několik chemiků vysloužilo slávu, když vyřešili struktury hlavních skupin steroidních hormonů. Jedním z nich byl Adolf F. J. Butenandt, jenž v roce 1929 připravil čistý estron (Nobelovu cenu za práci o pohlavních hormonech dostal r. 1939). Tento metabolit se jen nepatrně liší od vlastního estrogenu, jímž je 17-beta-estradiol. V šedesátých letech dvacátého století byly objeveny vazebné proteiny specifické pro estrogeny. Úplná struktura prvního z estrogenních receptorů je známa od r. 1987, od r. 1996 víme, že je jich více. V průběhu devadesátých let byl objasněn mechanizmus, jímž jaderné receptory řídí expresi genů. Využívají k tomu úseky, které nazýváme estrogenresponzivní elementy. Se znalostí struktury těchto úseků bylo možné získat v přečteném lidském genomu mapu jejich výskytu, a tedy i seznam genů, které jsou estrogeny řízeny.

HORMONÁLNÍ NÁHRADNÍ TERAPIE

Po desetiletí se hormonální náhradní terapie uplatňuje u žen po menopauze k snížení rizika osteoporózy a k zlepšení psychických funkcí. Používají se kombinace estrogenů (charakteristických pro první polovinu menstruačního cyklu) a progestinů (charakteristických pro druhou polovinu cyklu). Riziko rozvoje nádorů bylo považováno za zanedbatelné, a naopak se dokládalo zlepšení řady parametrů určujících zdatnost kardiovaskulárního aparátu.

Rozsáhlá studie Iniciativy pro zdraví žen (WHI, Women’s Health Iniciative), jejíž část musela být předčasně ukončena, však doložila, že varování před zvýšenou nemocností při kombinované terapii konjugovanými estrogeny a medroxyprogesteronacetátem je opodstatněné. V této části studie se sledovaly ženy se zachovanou dělohou, jimž byl podáván jen jeden vybraný estrogenní přípravek v kombinaci s jedním progestinem. Výsledky se očekávaly po 9 letech. Podle amerických zvyklostí byly zvoleny konjugované koňské estrogeny v kombinaci s medroxyprogestronacetátem jako progestinem. Výsledky, které r. 2002 uveřejnila Iniciativa pro zdraví žen, byly získány zpracováním údajů od 8206 žen na hormonální náhradní terapii a 8102 žen na placebu. Již po 5 letech musela být tato část studie ukončena, neboť přibližně 1 % žen pocítilo závažnější nežádoucí efekt léčby. Dokonce u mladších žen ve věku 50–59 let, které tvořily 33 % skupiny, se zjistilo zvýšené riziko kardiovaskulárních onemocnění, hlavním problémem však bylo riziko karcinomu prsu.

Americký Federální ústav zdraví (NIH, National Institute of Health) uvedl na tiskové konferenci 9. 7. 2002 jako hlavní dův

zastavení části studie 41% přírůstek cévních mozkových příhod, 29% přírůstek srdečních infarktů, zdvojnásobení četnosti tromboembolií (tj. zavlečení pohyblivého vmetku do zúženého místa žíly či tepny), 22% přírůstek celkových kardiovaskulárních onemocnění a 28% přírůstek karcinomu prsu. Z pozitivních účinků bylo významné 37% snížení četnosti karcinomu tlustého střeva a konečníku, pokles zlomenin obratlů o třetinu, o něco větší úbytek zlomenin krčku kosti stehenní a 24% pokles počtu všech zlomenin. Statisticky významný rozdíl nebyl v celkové úmrtnosti. Na 10 000 žen, jimž byl podáván estrogen s medroxyprogesteronacetátem, přibylo za rok proti ženám na placebu 8 případů karcinomu prsu, 7 infarktů, 8 cévních mozkových příhod a 18 tromboembolií, což nemůže být vyváženo ziskem poklesu karcinomu tlustého střeva a konečníku o 6 případů ani zlomenin krčku kosti stehenní o 8 případů.

Je třeba zdůraznit, že jiná větev studie, ve které byly ženy s chirurgicky odstraněnou dělohou na jednosložkové estrogenní náhradní terapii, přerušena nebyla. Proto se lze domnívat, že v této skupině, obdobně zpracovávané, se žádné podobné varovné nálezy nezjistily.

Zmíněná předčasně ukončená studie Iniciativy pro zdraví žen sice nebrala zřetel na jiné aspekty hormonální náhradní terapie, jako jsou úleva od klimakterických obtíží, zlepšení psychiky nebo přínos pro kosmetický vzhled, ale studie sama stejně jako závěry jiných grémií, např. Komise pro hormonální toxikologii Německé endokrinologické společnosti, vedou k těmto závěrům:

  • Hormonální náhradní terapie konjugovanými estrogeny v kombinaci s medroxyprogesteronacetátem není vhodná pro velkoplošnou prevenci ani jako součást životního stylu k uchování zdraví.

  • Zjištění platí pouze pro uvedenou kombinaci a nelze je automaticky přenášet na jiné formy hormonální náhradní terapie.

  • Lze však očekávat, že i jiné estrogenní a progestinové přípravky mohou být nositeli zvýšeného rizika hormonální náhradní terapie.

  • K předpisu kombinované hormonální náhradní terapie by se mělo přikročit až po důkladném zvážení individuálních obtíží a anamnestických údajů pacientek.

    Prokazuje se, že po menopauze potřebuje hormonální náhradní terapii (zejména kvůli osteoporóze) třetina žen. Zbývající dvě třetiny ji nepotřebují a je zbytečné vystavovat je uvedeným rizikům.


Ke stažení

OBORY A KLÍČOVÁ SLOVA: Biochemie

O autorech

Oldřich Lapčík

Luboslav Stárka

Doporučujeme

Jak si delfíni ucpávají uši

Jak si delfíni ucpávají uši audio

Jaroslav Petr  |  17. 12. 2017
Hluk v mořích a oceánech produkovaný člověkem ohrožuje kytovce. Může je dočasně ohlušit nebo jim trvale poškodit sluch. Nově objevený fenomén by...
Tajemná sůva šumavská

Tajemná sůva šumavská

Jan Andreska  |  17. 12. 2017
Byl vyhuben a vrátil se. Na Šumavu lidskou snahou a do Beskyd vlastním přičiněním. Puštík bělavý teď žije opět s námi, ale ohrožení trvá.
Hmyz jako dokonalý létací stroj

Hmyz jako dokonalý létací stroj

Rudolf Dvořák  |  4. 12. 2017
Hmyz patří k nejdokonalejším a nejstarším letcům naší planety. Jeho letové schopnosti se vyvíjely přes 300 milionů let a předčí dovednosti všech...

Předplatným pomůžete zajistit budoucnost Vesmíru

Tištěná i elektronická
verze časopisu
Digitální archiv
od roku 1994
Speciální nabídka
pro školy a studenty

 

Objednat předplatné