Aktuální číslo:

2018/10

Téma měsíce:

Navigace

Molekulární genetika regulace krevního tlaku

Faktory podporující vznik esenciální hypertenze
 |  5. 9. 1998
 |  Vesmír 77, 515, 1998/9

Esenciální hypertenze je vysoký krevní tlak neznámého původu (pozn. red.: esenciální – zde ve významu „nevzniklý jako následek jiné choroby“). Bývá jedním z hlavních rizikových faktorů mozkové mrtvice, infarktu myokardu a selhání ledvin. Krevní tlak je regulován několika vzájemně propojenými systémy, z nichž každý má svou speciální funkci. Lze je zhruba rozdělit na ty, které působí velmi rychle (většinou jde o nervové reflexy, jejichž cílem je např. rychlé zvýšení krevního tlaku při velkém krvácení), a na dlouhodobě účinkující systémy (ty regulují krevní tlak v intervalu měsíců či let). Mezi dlouhodobě účinkujícími faktory hraje dominantní roli krevní objem (přesněji jeho plazmatická část): dlouhodobě se krevní tlak může ustálit pouze na hodnotě, při níž je krevní objem stabilní. Předpokládá se, že právě změny krevního objemu, regulované především vylučováním soli a vody ledvinami, by mohly být nejzávažnějšími příčinami esenciální hypertenze. Schematicky lze kontrolu krevního objemu popsat takto:

  • zvýšený krevní objem zvýší množství krve pumpované srdcem,
  • zvýšený srdeční výdej zvýší krevní tlak,
  • zvýšený krevní tlak zvýší vylučování tekutin a soli ledvinami.

Ledviny pacientů s esenciální hypertenzí obvykle při normálně vysokém krevním tlaku nejsou schopny vyloučit odpovídající množství vody a soli. Proměnlivost krevního tlaku je podmíněna řadou faktorů prostředí, demografickými faktory (ekonomickými podmínkami a celkovým způsobem života) a do značné míry i geneticky. Ukázalo se to například při srovnání krevních tlaků jednovaječných a dvouvaječných dvojčat. Z epidemiologických studií také vyplynulo, že pro některé rodiny je výskyt vysokého tlaku charakteristický. Toto zjištění dalo podnět k výzkumu genetických faktorů, které jsou za esenciální hypertenzi odpovědné. Jejich identifikace je však nesmírně složitá (viz Vesmír 74, 485, 1995/9). Jako první proto nebyly detegovány geny odpovědné za esenciální hypertenzi, ale geny, které jsou spojovány s monogenně podmíněnými poruchami regulace krevního tlaku. Je to tím, že jejich účinek je podstatně výraznější. V tabulce na této straně jsou uvedeny geny podmiňující dosud popsané syndromy poruch regulace krevního tlaku. Ve všech případech jde o poruchy ve vylučování sodíku ledvinami, způsobené buď abnormální sekrecí aldosteronu, nebo změněnou aktivitou přenašečů (kotransportérů) sodíku či sodíkových kanálů v ledvinách. Všechny patofyziologické fenotypy těchto syndromů lze odvodit od výše zmíněných mutací.

Aldosteronizmus

Jde o nadměrné tvoření hormonu aldosteronu v kůře nadledvin. Tato porucha, léčitelná glukokortikoidy, je dědičná a projevuje se vrozeným vysokým tlakem. U zdravého člověka se aldosteron vylučuje ve vnější vrstvě (zona glomerulosa) kůry nadledvin pod kontrolou angiotenzinu II. Aldosteron aktivuje vstřebávání vody a soli v ledvinných trubičkách (tubulech). Syntéza 11-deoxykortokosteronu (DOC) je katalyzována týmiž enzymy ve vnější vrstvě i uvnitř. DOC je pak přeměněn na mineralokortikoidy ve vnější vrstvě a na glukokortikoidy ve vrstvách vnitřních, a to prostřednictvím exprese dvou enzymů, 11β-hydroxylázy a aldosteronsyntázy. Genetické analýzy rodin s postiženými jedinci odhalily asociaci mezi tímto onemocněním a dvěma geny na 8. chromozomu: 11β-hydroxylázou a aldosteronsyntázou. Chromozomy všech dosud studovaných jedinců postižených aldosteronizmem nesly normální geny kódující aldosteronsyntázu a 11β-hydroxylázu, avšak navíc obsahovaly i nové geny, které zdraví jedinci neměli. Tyto nové geny vznikly spojením regulačních sekvencí 11β-hydroxylázy s kódující sekvencí aldosteronsyntázy. Výsledkem je abnormální sekrece aldosteronu, která vede k zvýšenému zpětnému vstřebávání soli a vody, k expanzi plazmatického objemu, a nakonec k zvýšení krevního tlaku.

Liddlův syndrom

Podobně jako při aldosteronizmu mají i pacienti s Liddlovým syndromem vysoký krevní tlak již v mládí a rovněž zvýšené vstřebávání soli a vody v ledvinách. Vazebné studie umožnily lokalizovat gen odpovědný za Liddlův syndrom do krátkého segmentu 16. chromozomu, do blízkosti dvou genů, které kódují podjednotky β a γ epiteliálního sodíkového kanálu. Vstřebávání sodíku tímto kanálem je regulováno především hormonem aldosteronem. Sekvenace zmíněných genů u pacientů s Liddlovým syndromem odhalily mutace v genech kódujících obojí podjednotky kanálu (β i γ). Aktivita těchto mutovaných genů se testovala v žabích oocytech, přičemž byla pozorována výrazně vyšší aktivita sodíkového kanálu. U pacientů s Liddlovým syndromem pak tato vyšší aktivita vede k zvýšenému vstřebávání sodíku v ledvinách, a tedy opět k vysokému tlaku.

Pseudohypoaldosteronizmus typu I

Jde o onemocnění charakteristické drastickou dehydratací u postižených novorozenců, poklesem tlaku, nadměrným vylučováním sodíku, zvýšenými hladinami sérového draslíku, zvýšenou metabolickou kyselostí, zvýšenou aktivitou plazmatického reninu a hladiny hormonu kůry nadledvin – aldosteronu. Genetická analýza rodin, v nichž se onemocnění vyskytlo, umožnila zmapovat odpovědné geny do krátkého segmentu 16. chromozomu, který obsahuje podjednotky β i γ epiteliálního sodíkového kanálu.

Sekvenace obou genů z DNA izolované od jedinců se zmíněnou poruchou odhalily mutace, které vedou ke ztrátě funkce genů buď pro β, nebo pro γ podjednotku epiteliálního sodíkového kanálu. Následkem je velká ztráta sodíku ledvinami, spojená s druhotnými poruchami při vylučování draselných a vodíkových iontů. Tím vzroste aktivita systému renin-angiotenzin, avšak vstřebávání sodíku nemůže být zvýšeno, protože sodíkový kanál je defektní.

Gitelmanův syndrom

Jde o alkalózu (zvýšený výskyt zásaditých látek) spojenou s abnormálními ztrátami soli ledvinami a s poklesem tlaku. První příznaky se objevují brzy po dosažení dospělosti a nápadně se podobají abnormalitám pozorovaným po podání thiazidových močopudných látek, které inhibují NaCl kotransportér, kódovaný genem SLC12A3. Zkoumáním několika rodin trpících Gitelmanovým syndromem byla zjištěna souvislost syndromu s tímto genem na 16. chromozomu. Sekvencováním genu SLC12A3 u postižených jedinců pak byla odhalena řada mutací způsobujících defektní vstřebávání iontů sodíku a chloru v tubulech nefronů.

Tři typy Bartterova syndromu

  • Typ I: Klinické příznaky postižených jedinců zahrnují dehydrataci, snížený krevní tlak, křeče, svalovou ochablost, u těžce postižených dětí může dojít k poruchám růstu a k mentální retardaci. Na základě studií pacientů s tímto syndromem byla vyslovena hypotéza, že jde o poruchu vstřebávání sodíku v tlusté části vzestupného raménka Henleovy kličky. U postižených ze všech vyšetřovaných rodin pak sekvenační analýza odhalila mutantní alely genu SLC12A1. Všechny mutace způsobovaly změnu kódovaného proteinu odpovědného za vstřebávání sodíku a ztrátu jeho funkce.
  • Typ II: Při vyšetřování dalších rodin s Bartterovým syndromem byla zjištěna vazba mezi klinickými příznaky a genem KCNJ1 na 11. chromozomu, kódujícím draslíkový kanál, který recykluje vstřebaný draslík a tím řídí aktivitu genu SLC12A1 (viz obrázek). Sekvenační analýzy genu KCNJ1, izolovaného z DNA postižených, odhalily mutace odpovědné za podstatnou změnu struktury kanálu, jež vede ke ztrátě jeho funkce.
  • Typ III: Mezi vyšetřovanými rodinami s příznaky Bartterova syndromu byly i takové, kde se při genetických analýzách v genech SLC12A1 a KCNJ1 nenašly žádné mutace. Vazebné studie pak prokázaly souvislost tohoto typu Bartterova syndromu s geny CLCNKA a CLCNKB na 1. chromozomu. Tyto těsně svázané geny kódují kanály, které zprostředkují vstřebávání chloridových iontů přes membrány ledvinných buněk a ovlivňují tak aktivitu genu SLC12A1 (viz obrázek). Sekvenační analýzy odhalily řadu bodových mutací a také rozsáhlých ztrát úseků genu CLCNKB.

Esenciální hypertenze

Rozsáhlé studie označily několik genů, které by mohly vysoký tlak dosud neznámého původu ovlivňovat: jde například o geny pro enzym renin, pro antigeny hlavního histokompatibilního komplexu, inzulinový receptor, angiotenzinogen a jiné. U žádného z výše zmíněných genů však nebyly nalezeny mutace, které by vysoký tlak jednoznačně podmiňovaly. U pacientů s esenciální hypertenzí se nenašly ani mutace genů, které podmiňují výše popsané syndromy. Srovnávací genetické analýzy se zvířecími modely (viz rámeček 1 ) navíc potvrdily, že tyto geny nejsou mutovány ani u potkanů s experimentální hypertenzí, snad s výjimkou mutací genu pro 11β-hydroxylázu u kmene SR (viz rámeček 1 ). V tomto případě rozdílné mutace homologních genů mají na regulaci krevního tlaku odlišný vliv, u lidí způsobují vysoký tlak (aldosteronizmus léčitelný glukokortikoidy), u potkanů neobvyklou odolnost vůči soli v potravě. Geny odpovědné za esenciální hypertenzi tedy zatím odhaleny nebyly. Při pátrání po nich se zdá být nejlepším způsobem paralelní výzkum lidského genomu a genomu vybraných modelových organizmů. 1)

Poznámky

1) Tento výzkum je podporován z projektu GA ČR 204/98/K015

Srovnávací analýzy se zvířecími modely


  • Geny kódující 11 β-hydroxylázu a aldosteronsyntázu: U potkanů kmene SS (salt-sensitive) se zvýšený krevní tlak vyvine v důsledku nadměrného příjmu soli potravou. U kontrolního kmene SR (salt-resistant) nemá zvýšený příjem soli na krevní tlak žádný vliv. Podobně jako u člověka je u potkana gen pro 11 β-hydroxylázu v těsné vazbě s genem, který kóduje hormon aldosteronsyntázu. Jeho sekvencování u kmene SR odhalilo záměny aminokyselin ve srovnání s kmenem SS a dalšími testovanými kmeny. Tento výzkum je prvním důkazem souvislosti mezi mutovaným genem, sníženou aktivitou jím regulovaného hormonu a následným ovlivněním krevního tlaku u laboratorního potkana.

  • Geny kódující podjednotky β a  γ?epiteliálního sodíkového kanálu: U dvou nejpoužívanějších modelů lidské esenciální hypertenze, u potkanů SS a u spontánně hypertenzních potkanů kmene SHR, vyvolává vysoký příjem soli v potravě zvýšení krevního tlaku. Vazebné studie u obou kmenů podaly důkazy pro asociace s geny kódujícími podjednotky β a  γ epiteliálního sodíkového kanálu na 1. chromozomu.

  • Geny podmiňující Bartterův syndrom: U potkana byl gen, jehož mutace jsou u lidí odpovědné za Bartterův syndrom typu I, nalezen na 3. chromozomu. Protože u potkana nebyl v této oblasti genomu lokalizován žádný genetický znak spojený s krevním tlakem, je poněkud nepravděpodobné, že by se tento gen významně podílel na předurčení vysokého tlaku u kmenů SS nebo SHR. Geny odpovědné za Bartterův syndrom typu III nebyly dosud u potkanů zmapovány. Naproti tomu vazebné analýzy prokázaly přítomnost genu regulujícího krevní tlak na 8. chromozomu potkana, v oblasti, která je homologní s lidským chromozomem 11q, kam byl lokalizován gen odpovědný za Bartterův syndrom typu II.

Ke stažení

OBORY A KLÍČOVÁ SLOVA: Genetika

O autorovi

Michal Pravenec

Ing. Michal Pravenec, DrSc., (*1953) vystudoval Vysokou školu zemědělskou v Praze. Ve Fyziologickém ústavu AV ČR se zabývá studiem genetických faktorů podmiňujících metabolický syndrom.

Doporučujeme

Vlaštovka extrémista

Vlaštovka extrémista

Jaroslav Cepák, Petr Klvaňa  |  10. 10. 2018
Díky satelitní telemetrii se podařilo odhalit vpravdě neuvěřitelné výkony některých ptačích druhů. Nejznámějším je zřejmě osmidenní nonstop let...
Velké umění astronavigace: Od astrolábu po sextant

Velké umění astronavigace: Od astrolábu po sextant

Petr Scheirich  |  1. 10. 2018
Staří mořeplavci prý určovali polohu své lodi podle hvězd. Tato rozšířená romantická představa je ale nesprávná. Metoda astronavigace nikdy nebyla...
Jak se neztratit na moři

Jak se neztratit na moři

Petr Scheirich  |  1. 10. 2018
Dle znamenitého pozorování Slunce a Měsíce shledávám naši zeměpisnou délku 178° 18' 30" západně od Greenwiche. Zeměpisná délka dle logu je 175°...

Předplatným pomůžete zajistit budoucnost Vesmíru

Tištěná i elektronická
verze časopisu
Digitální archiv
od roku 1994
Speciální nabídka
pro školy a studenty

 

Objednat předplatné