Dehydroepiandrosteron

Okliky

Prapůvodcem všeho bylo zkoumání specifičnosti Jaffého reakce, používané pro stanovení kreatininu, což je odpadní látka vylučovaná močí, jejíž hladina v séru stoupá u selhávajících ledvin. Papírovou chromatografií, která byla v té době novinkou, jsme jako vedlejší nález v téměř každé moči zjistili přítomnost pentóz, což jsou cukry o 5 atomech uhlíku (1952). Do té doby byly pentózy nalézány méně citlivými metodami jen velmi vzácně u tzv. pentosaurie, která je však klinicky zcela bezvýznamnou poruchou. Biochemici tenkrát o metabolizmu pentóz nic nevěděli, ale vzhledem k jejich vysokému obsahu v rostlinách se předpokládalo, že jejich hlavním zdrojem pro člověka je příjem zároveň s potravou.

Pentózový cyklus a jeho význam

Prvním rozhodujícím krokem bylo objevení glukózo-6-fosfát dehydrogenázy (G6PD), enzymu, který otevírá alternativní enzymatickou cestu štěpení glukózy, dnes většinou nazývanou pentózový cyklus (PC). Na rozdíl od anaerobní glykolýzy je PC pochodem aerobním, jehož mezičlánky jsou fosfáty cukrů o 3, 4, 5, 6 a 7 atomech uhlíku. Produktem tohoto cyklu není ATP, který je dodavatelem energie téměř pro všechny biologické procesy, ale je to tvorba pentóz. Ty jsou nezbytné pro syntézu nukleových kyselin – základních prvků pro kódovací aparát a také pro některé látky se zvláštním postavením, např. ATP. Druhým produktem je extramitchondriálně redukovaný koenzym nikotinamidadenindinukleotid fosfát (NADPH). Je nezbytný pro syntézu mastných kyselin a cholesterolu, pro vzájemnou přeměnu některých steroidních hormonů, ale i pro redukci kyseliny listové na tetrahydrofoláty. Ty umožňují začlenění zbytků o jednom uhlíku do rodících se bází nukleových kyselin. Souhrnně tedy PC umožňuje syntézu zásobního tuku, cholesterolu a steroidních hormonů na jedné straně a na druhé syntézu nukleových kyselin, které zajišťují tvorbu bílkovin, a tedy i růst tkání.

Tyto skutečnosti mne přivedly k napsání monografie, která dosavadní znalosti o pentózách shrnula a upozornila na význam PC (Pentózy – chemie, fyziologie a klinika. Stát zdrav. nakladatelství 1956, 230 str.). Tou dobou šlo o unikátní dílo.

Dehydroepiandrosteron, inhibitor dehydrogenázy glukózo-6-fosfátu

Experimentálně ověřit reálnost naší představy, že PC může zvýšenou či sníženou nabídkou NADPH a pentózofosfátů ovlivnit metabolické pochody vedoucí k různým chorobám, nebylo snadné, neboť stanovení G6PD lze provádět jen v živé tkáni a její odběr je pro pacienta náročný. Přístupné jsou jen erytrocyty, které ale vzhledem k svému omezenému vybavení enzymy nejsou pro tyto studie vhodné – přinesly jen důkaz dědičného nedostatku G6PD, který se projevuje tendencí k hemolýze, tj. k rozpadu červených krvinek. Hledaly se proto látky s regulačním účinkem na G6PD prokazatelné v moči a v séru. Roku 1960 Marks a Banks zjistili, že dehydroepiandrosteron (DHEA) má při porovnání s jinými androgeny výrazný inhibiční účinek na G6PD.

Fyziologický význam DHEA

Dehydroepiandrosteron se v plazmě vyskytuje ve volné formě, především však jako konjugát s kyselinou sírovou – DHEA­S (viz obrázek). Vzniká zejména v kůře nadledvin, ale i ve vaječnících, varlatech, placentě a v menší míře též v jiných tkáních, např. v mozku. Výchozí látkou je cholesterol, který se mění na pregnenolon. Z něj pak ve třech liniích vznikají všechny steroidní hormony, včetně DHEA, který sám o sobě je prekurzorem androgenů a estrogenů (viz obrázek). Byla však prokázána i transformace cholesterol-sulfátu přes DHEA-S na estrogen-sulfát, ale jen volný dehydroepiandrosteron je účinným inhibitorem G6PD, kdežto DHEA-S tento účinek nemá.

Hladina DHEA-S je v plazmě i v moči řádově vyšší než DHEA a podle některých autorů se oba hormony během zátěže pohybují paralelně. U mužů jsou hodnoty DHEA-S o něco vyšší než u žen. Bazální hodnoty obou steroidů od puberty strmě stoupají do 20–30 let, a pak s věkem pozvolna klesají. Poukazuje se na to, že jen několik hormonů jeví v průběhu života obdobný výkyv (např. estrogeny). Adrenokortikotropní hormon (ACTH), který povzbuzuje sekreci stresových hormonů v kůře nadledvin, lehce zvyšuje i produkci DHEA a DHEA-S, ale mnohem výraznější je následný, dlouhý a hluboký pokles DHEA, který je pravděpodobně pro regulaci metabolizmu významnější než počáteční vzestup. Předpokládá se, že DHEA působí jako protiváha proti stresu.

Význam DHEA pro vznik některých chorob

Nižší, deficitní bazální hodnoty DHEA, které by podle předchozího vysvětlení měly podporovat tvorbu tuku tím, že odpadnou brzdy syntetických pochodů, byly souhlasně nalezeny u obézních, zvlášť v doprovodu s vysokým tlakem, zvýšenou koncentrací kyseliny močové a zvýšenou hladinou cholesterolu v krvi. Naproti tomu přidružení cukrovky 2. typu k obezitě nevedlo u našich pacientů k podstatnějšímu snížení exkrece DHEA, ačkoliv podle jiných autorů podávání DHEA koncentraci glukozy snižovalo.

Téměř nulové hodnoty DHEA v moči jsme zjistili u pozdní gestózy, která postihuje ženy v poslední fázi těhotenství a je charakterizována obezitou, otoky, vysokým tlakem, vysokou hladinou krevních lipidů a kyseliny močové. Neléčený průběh bývá dramatický, s křečemi a s ohrožením plodu i matky. S ukončením těhotenství všechny příznaky rychle ustupují. Další těhotenství gestózou nebývá postiženo. Onemocnění se vykládá poškozením placenty s následnou poruchou syntézy tam vznikajících hormonů. Tyto poznatky jsem shrnul do monografie: Dehydroepiandrosterone – Metabolic Effects, Acta Universitatis Carolinae, Medica 1976, 170 str.

Druhou skupinou chorob, u kterých se setkáváme se sníženou produkcí DHEA, jsou zhoubné nádory u člověka. Tento jev se dá vysvětlit snížením imunologické ochrany organizmu a chronickým stresem, který také vede k poklesu DHEA. Bylo zjištěno, že podávání DHEA-S může ochránit organizmus před některými infekcemi, a z jedné studie vyplývá, že DHEA může přispět i k terapii aidsu. Mechanizmus, jakým DHEA podporuje imunitní ochranu, není zatím znám, ale bylo již prokázáno, že DHEA tlumí tvorbu cytokinu (interleukin 6), který urychluje nekrózu buněk a odumírání tkání, a je také známo, že se u starých osob tvorba interleukinu zvyšuje.

Na tuto stať nepřímo navazuje zjištění, že ozáření krys radioaktivním kobaltem nebo rentgenovými paprsky tlumí G6PD a tlumí následnou redukci NADP. Tím je oslabena i redukce kyseliny listové. Konečným efektem je potlačení proteosyntézy se zvýšeným vylučováním formininoglutamátu a útlum regenerace tkání, snížená odolnost vůči infekcím. Podání DHEA v určitém časovém intervalu od ozáření zvýší přežití a obdobně působí i aplikace tetrahydrofolátu. Ionizační ozáření tedy urychluje odúmrť radiosenzitivních buněk, podání DHEA tento proces zbrzdí. Uvádí se, že ozáření urchluje stárnutí. Vztah DHEA a PC k radiaci je předmětem mé další monografie – Pentose Phosphate Pathway and Radiation Disease, Acta Universitatis Carolinae, Medica 1979, 130 str.

Lardy již dříve zjistil, že dehydroepiandrosteron má u krys termogenní účinky, aniž bylo ovlivněno množství přijímané potravy. Roku 1995 publikoval překvapivé sdělení, že DHEA je jen výchozí látkou mnohem účinnějších derivátů oxidovaných na 7. uhlíku dehydroepiandrosteronu (viz obrázek) Nejúčinnější z nich je 7-oxo-DHEA, o něco menší efekt má 7-hydroxy-DHEA. Účinnost těchto oxidovaných steroidů na 7. uhlíku Lardy testoval na termogenních enzymech S-gylcerol-3-fosfát dehydrogenáze a na malát dehydrogenáze (dekarboxylační). DHEA­S ani sulfáty sledovaných derivátů aktivitu obou termogenních enzymů neovlivňují.

Záhady kolem DHEA

Tato zjištění rozptylují některé záhady kolem DHEA. Jde především o příčiny vysokých hladin DHEA-S (mezi 200–2500 ng/ml), zatímco DHEA se pohybuje mezi 1–9 ng/ml. Vysoké hladiny DHEA-S mohou být považovány za cirkulující zásobu inaktivního prohormonu, zatímco nízké hladiny DHEA odpovídají účinnému hormonu, obdobně jako tomu je u prohormonu tyroxinu a hormonu trijodtyroninu. Navíc DHEA-S je rozpustný ve vodě a může být snadno vyloučen z organizmu. Malý efekt podávaného DHEA i při vysokých dávkách 50 až 100 mg na den může být podmíněn nikoliv nízkou hladinou DHEA či DHEA-S, ale nízkou aktivitou příslušných dehydrogenáz, které z DHEA vyrobí deriváty oxidované na 7. uhlíku. Zjištění aktivátorů a inhibitorů obou dehydrogenáz by mohlo přiblížit terapeutické využití dehydroepiandrosteronu.

Administrativní a technické překážky

Požadavek velkých dávek až 1 g a více na den je částečně na překážku výzkumu u člověka. DHEA i DHEA-S se vyrábějí zatím v malém množství jako čistá chemikálie. Dalším problémem je, že v USA Správa pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) nepovolila ani testování u člověka, i když jde o dodání nedostatkové látky. Námitkou je, že se zatím neví, zda dlouhodobé podávání v tak vysokých dávkách po dlouhou dobu přece jen nevyvolá např. poškození jater, jak tomu bylo u androgenů s proteoanabolickým účinkem. Muži, kteří delší dobu skoro tajně užívali DHEA či DHEA­S, byli většinou experimentátoři, kteří příznivě hodnotili libido a erekci, ale také vzrůst tělesné síly a mentálních schopností, včetně zlepšení paměti.

Část uvedených efektů podávaného DHEA či DHEA-S může být přisuzováno příslušnosti dehydroepiandrosteronu k vývojové řadě steroidů s androgenními účinky, ale na pozitivním hodnocení se může podílet i psychika, jak to vídáme u neregulérně prováděných testů bez placeba atp. Žádná farmaceutická firma nechce zatím investovat miliony do preparátu, který není povolen FDA a jehož zavedení do výroby by bylo prodělečné, protože DHEA jako přírodní látku nelze patentovat. Přesto byly za posledních 10 let problematice DHEA věnovány 4 mezinárodní konference. Naše Ministerstvo zdravotnictví mi před časem povolilo dehydroepiandrosteron testovat, ale podařilo se mi získat jen omezené množství DHEA-S od firmy Hofmann La Roche a od ČSAV, což nám vystačilo pro provedení zkrácené studie u nemocných s anginou pectoris a u steatózy jater. V obou případech byly výsledky slibné, žádal jsem proto o poskytnutí dalšího DHEA u firmy SPOFA, farmaceutické továrny v Jeně, Uclaf a Johnson, bez úspěchu.

DHEA – geriatrikum širokého spektra

Vraťme se nakonec k podtitulu tohoto sdělení, který slibuje zázračnou omlazující pilulku. Co od takového kouzla očekáváme? Omlazení by mělo spočívat v příznivém ovlivnění všech orgánů a jejich funkcí, zachovat co nejvíc buněk, zvláště mozkových. Běžně doporučované vitaminy a minerály působí jako koenzymy či kofaktory určitého enzymu, a to je málo. Také některé hormony (melatonin, androgeny, růstový hormon) mají specifické úkoly, ale stárnutí je komplexní úbytek tkání a jejich funkce. Podávání DHEA a lépe 7-oxo-DHEA, kterých od věku 25 let progresivně ubývá, má naproti tomu mnohočetné působení a mohly by být onou kouzelnou pilulkou příznivě zasahující do mnoha pochodů, které stárnutí doprovázejí a zhoršují vyhlídku na dlouhověkost v relativně dobrém zdravotním stavu. Choroby, které DHEA příznivě ovlivňuje, jsou ty, které stáří nejvíc znepříjemňují a život zkracují. Připomínám obezitu a její komplikace v podobě vysokého tlaku, zvýšeného množství tuku v krvi, cukrovky 2. typu a následnou aterosklerózu, oslabení imunitní ochrany před infekcemi a nádory, omezení tělesného pohybu pro artritidy a osteoporézu, atrofii svalstva a ztrátu intelektu, včetně paměti. Příznivý vliv DHEA na tyto jednotlivé choroby byl různými autory publikován v dílčích sděleních a zřejmě nejde o placebový efekt.

Perspektivy

Dosažení praktického využití těchto znalostí bude nicméně vyžadovat značné úsilí zvětšujících se skupin badatelů zabývajících se touto problematikou. Bude nutno přesvědčovat vládní organizace, aby povolily zkoušení DHEA (7-oxo-DHEA) na široké bázi a poskytly dotace, a konečně nalákat na tuto problematiku farmaceutické firmy, jež prozatím nemají zájem na sponzorování výzkumu, který by je stál miliony a přinesl jen nepatrný zisk vzhledem k tomu, že produkt nelze patentovat. Je zapotřebí informovat veřejnost, že nejde o kouzelný všelék, protože vedle podávání tohoto s věkem ubývajícího hormonu nesmíme zapomenout na význam životosprávy.