Nehodgkinské lymfomy

Rozšíření nehodgkinských lymfomů

V rozvinutých zemích západní polokoule tvoří nehodgkinské lymfomy asi 4 % všech nádorů. Celkově představují maligní lymfomy pátý nejčastější nádor u mužů ve Spojených státech a sedmý až osmý v Evropě. Ne­hodgkinskými lymfomy trpí častěji muži – poměr onemocnění u mužů a žen je 1,8 : 1 do věku 65 let a 1,3 : 1 nad 65 let. V rozvinutých zemích Evropy onemocní touto choro­bou ročně 10–15 žen ze 100 000 a 15–20 mu­žů ze 100 000. Její výskyt (tak jako většina nádorových onemocnění u dospělých) exponenciálně stoupá s věkem. Podle statistik diagnostikují lékaři ve Velké Británii ročně asi 12 případů na 100 000 obyvatel ve věku 50–54 let, u starší populace se toto číslo zvyšuje až na 20 (pro kategorii 60–64 let) a 34 (pro 70–74 let). Výskyt nehodgkinských lymfomů u dospělých nad 30 let narůstá mnohem rychleji než výskyt ostatních nádorů (za posledních 40 let vzrostl o 40 %, nejrychleji roste ve věkových skupinách nad 45 let, a zejména nad 75 let). V posledním desetiletí se nárůstový trend ustálil na 5 % meziročního vzestupu. Příčiny tohoto jevu nejsou dodnes uspokojivě objasněny.

Příčiny vzniku nehodgkinských lymfomů přesně neznáme

Popsána je již řada faktorů, které riziko vzniku lymfomů zvyšují. Nejsilnější vazby byly shledány ve vztahu k různým typům vrozené i získané imunitní nedostatečnosti, méně přesvědčivá je souvislost s rizikovým povoláním a životním stylem. S vyšším výskytem určitého typu lymfomu bývají spojována různá zaměstnání v zemědělství, kde člověk přichází do styku s mnohými chemickými látkami (např. s herbicidy), práce v petrochemickém průmyslu, dlouhodobý styk s organickými rozpouštědly nebo práce s azbestem. Spolehlivé důkazy a údaje nezávislých studií většinou chybějí. Pravděpodobnost vzniku lymfomů snad lze snížit vyšší spotřebou ovoce, tmavé zeleniny, vitaminu C a karotenu. Spekulace o vlivu alkoholu, kouření, spotřeby kávy, masa a mléka zatím nejsou věrohodné.

Choroba se rozvíjí postupně, „střádá“ genetické změny

Nádory (včetně lymfomů) dnes můžeme s určitou nadsázkou pokládat za získanou genetickou chorobu, která vzniká ztrátou, poškozením nebo chybnou regulací genů odpovědných za buněčný růst a vývoj.

Proces vzniku lymfomu chápeme z tohoto pohledu jako vícestupňový děj. V lymfatické buňce na nižším vývojovém (zárodečném) stupni proběhne prvotní genetická změna. V genech pro těžké řetězce imunoglobulinů (u B-nehodgkinských lymfomů) nebo v genech pro T-buněčné receptory (u T-nehodgkinských lymfomů) probíhají somatické mutace. Jeden z klonů je posléze antigenně zvýhodněn a klonálně expanduje. V něm se somatické mutace dále hromadí, klon se vyvíjí a mohou se v něm vyčlenit určité dílčí klony s agresivnějším chováním. Po čase proběhne další (přídatná) genetická změna, která zasáhne některý z důležitých onkogenů v buňce. Nádor výrazně změní své chování, bují a dále se šíří. V dalším průběhu, ať už vlivem přirozeného vývoje či jakýmkoliv dalším selekčním tlakem, se v lymfomových buňkách hromadí genetické změny, které mohou vyvolat histologickou přeměnu v nádor s chováním klinicky velmi agresivním.

Do dnešního dne byla přesně rozpoznána a objasněna řada genetických abnormalit spojených se vznikem nebo vývojem nehodgkinských lymfomů. Část z nich narušuje nebo blokuje přirozenou (programovou) buněčnou smrt, „neumírající“ buňky se pak hromadí. Další změny postihují geny regulující buněčný cyklus – buňky se množí neustále, překotně a neregulovaně.

Klinické rysy

V době stanovení diagnózy nalezneme nejméně u dvou ze tří nemocných s nehodgkinským lymfomem zvětšenou nebolestivou uzlinu na povrchu těla. Nejčastěji bývá postižen krk, pak třísla, nejméně často jsou zasaženy oblasti podpaží. U 20 % nemocných se mohou zvětšené uzliny spontánně zmenšovat (výjimečně i vymizet), časem však jejich velikost opět narůstá. Obecně platí, že pokud není do čtyř týdnů prokázána jednoznačná příčina zvětšení uzliny, je nutné ji vyjmout a podrobit histopatologické analýze. Lymfom obecně může postihnout kterýkoliv orgán, ve kterém se přirozeně nachází lymfatická tkáň. Poměrně často se popisuje infiltrace kostní dřeně, jater, sleziny, zažívacího traktu, kůže, méně často nervové soustavy, varlat, prsů, oka, štítné žlázy a dalších orgánů.

Diagnostika

Diagnóza nehodgkinských lymfomů se podle nového klasifikačního systému (klasifikace REAL/WHO, tab. I) opírá o histologický obraz postižené tkáně, povrchové znaky nádorové buňky, její genetické a molekulárněgenetické změny, charakteristiku fyziologického protějšku nádorové buňky a klinický obraz.

Histologickopatologický obraz dosud chápeme jako základní kámen diagnostiky. Imunohistochemickými metodami (značením a následným barvením povrchových antigenů) lze zjistit na povrchu buněk jednotlivé antigeny stejně jako některé cytoplazmatické proteiny. Přesné určení fenotypu nádorových lymfocytů může v některých případech výrazně ovlivnit konečné stanovení diagnózy. Rozpoznání cytogenetických a molekulárněgenetických změn dnes představuje v diagnostice této choroby nový směr a zdá se, že některé podtypy lymfomů budou klasifikovány po dle výskytu určitých genetických abnormalit. Srovnání nádorové buňky s jejím normálním fyziologickým protějškem může pomoci pochopit vznik a chování většiny nehodgkinských lymfomů.

Do dnešního dne bylo identifi kováno přes 40 podjednotek této nemoci. Pokud však sledujeme zastoupení jednotlivých podtypů nehodgkinských lymfomů, zjistíme, že asi 80 % všech případů tvoří 6 poměrně dobře definovaných typů (obrázek).

Prognostické faktory

Jak dnes přistupovat k nemocnému s nehodgkinským lymfomem? Cílem je poznat individuální chování „jeho“ tumoru, předpovědět, jaká jsou rizika, že konvenční léčba nepřinese kompletní odpověď, že se cho roba vrátí nebo že pacientovo přežití nepotrvá dlouho. K tomu, abychom se takovému poznání alespoň přiblížili, nám slouží prognostické ukazatele o různých výpovědních hodnotách. Jednotlivé prognostické parametry si všímají rozsahu tumoru a jeho invazivního potenciálu, odpovědi organizmu na přítomnost nádoru a pacientovy schopnosti snášet intenzivní terapii. Jako určité univerzální prognostické měřítko se dnes pro většinu podtypů nehodgkinských lymfomů používá mezinárodní prognostický index (IPI).

Principy léčby nehodgkinského lymfomu

Lymfomy jsou nádory s poměrně vysokou citlivostí k chemoterapii, proto se u většiny nehodgkinských lymfomů v pokročilém stadiu používá jako základ kombinovaná cytostatická léčba. Není to cílený přístup, ničí sice nádorové elementy, ale také poškozuje zdravé buňky různých tělesných orgánů. Moderními konvenčními chemoterapiemi dovedeme řadu nemocných vyléčit, pravděpodobnost úspěchu závisí na mnoha faktorech (obrázek). Jednou z možností léčby nehodgkinského lymfomu, která je dnes již standardní a zároveň znamená kvalitativní posun v ovlivnění této nemoci, je aplikace monoklonálních protilátek.

Monoklonální protilátky v boji proti nádorům

Myšlenka využít k léčbě nádorů protilátky se datuje do první poloviny padesátých let. D. Pressman a L. Korngold tehdy pozorovali, že se určité protilátky mohou selektivně vázat na nádorové buňky. D. Klinman pak prokázal, že lze vytvořit monoklonální protilátku proti jakémukoliv antigenu. Skutečně revoluční krok znamenaly pro medicínu a biologii vůbec výzkumy G. Köhlera a C. Milsteina publikované r. 1975, které vyústily v technologii hybridomů – věčně žijících fúzovaných buněk myší sleziny s myelomovými elementy (Vesmír 64, 76, 1985/2; 79, 446, 2000/8) – produkujících monoklonální protilátky. Ty umožňují rozeznat na povrchu zdravých i nádorových krvetvorných buněk řadu antigenů, které slouží jako identifi kační znaky pro jednotlivé buněčné linie a také pomáhají v diagnostice. Mnohé monoklonální protilátky se vážou na antigenní místa nádorových elementů a už tenkrát prognózy naznačovaly, že by mohly sloužit v séroterapii nádorů krvetvorby, protože selektivně zasáhnou nežádoucí buňky a zničí je.

Poprvé podal myší monoklonální protilátku pacientovi s lymfomem L. M. Nadler r. 1979 a prokázal tolerovatelnost a schůdnost takové léčby. V dalším období hledali vědci univerzálnější cíl – antigen, který by se vyskytoval na všech buňkách všech nemocných s danou malignitou a proti němuž by byly namířeny průmyslově vyráběné protilátky. Jedním z takto nejlépe prozkoumaných antigenů s možným léčebným účinkem protilátky je antigen označený jako CD20. Tato molekula se nalézá jen na zralých B-lymfocytech (nádorových i fyziologických), ale na kmenových krvetvorných buňkách zjištěna nebyla. Její výskyt byl popsán na více než 95 % B-nehodgkinských lymfomů, které tvoří až 85 % všech lymfoidních neoplazií na západní polokouli. Atraktivitu tohoto antigenu podporuje jeho poměrně hustý výskyt na jediné buňce, neuvolňuje se do krevního oběhu a nemůže ve větší míře vnikat do buňky poté, co se na něj naváže protilátka. To umožňuje další vazby s komplementem ¹⁾ a výkonnými buňkami imunitního systému. Poslední výzkumy ukazují, že molekula CD20 tvoří a kontroluje kanál Ca²⁺, který je důležitým prvkem regulace buněčného cyklu (viz Vesmír 76, 508, 1997/9).

Biotechnologickými metodami se podařilo vytvořit chimérickou protilátku, u níž je myší variabilní oblast, která odpovídá za rozpoznání antigenu, vložena na „páteř“ z lidského imunoglobulinu. Nový chimérický „myšolidský“ protein déle obíhá v plazmě a je mnohem méně imunogenní. Jeho „lidská část“ navíc zlepšuje spolupráci s enzymatickými a buněčnými protinádorovými mechanizmy (komplementem a lymfoidními buňkami, obrázek), protilátka sama může indukovat buněčnou smrt nádorové buňky (apoptózu). První klinickou studii s tímto lékem provedl r. 1993 D. Maloney ve Stanfordu (USA). Klinická účinnost u navracejících se (relabujících) nízce maligních lymfomů s molekulami CD20 na povrchu nádorových buněk se pohybovala kolem 50 % a odpověď trvala průměrně něco přes 12 měsíců. Dobrý efekt léčby u nízce maligních lymfomů podnítil studie s tímto přípravkem (rituximabem) u dalších „CD20 pozitivních“ lymfoidních nádorů např. u difuzních velkobuněčných lymfomů, u nichž kombinace chemoterapie a podání protilátky významně prodlužuje celkové přežití nemocných.

Buněčná radioterapie

Mezitím byly pro léčbu nehodgkinských lymfomů registrovány další protilátky a mnohé jsou ve fázi klinického zkoušení. Jako atraktivní se jeví ty, které mají ke své molekule navázaný nějaký lék nebo radionuklid. Smyslem konstrukce protilátky s radionuklidem je selektivně a cíleně dopravit ionizující záření k nádorové buňce. Nejrozšířenější protilátkou je monoklonální protilátka ⁹⁰Y-anti-CD20, u níž chelátor tiuxetan váže na molekulu imunoglobulinu radioizotop ytria. Izotop vyzařuje částice β^– – elektrony, které nevratně poškozují DNA. Navíc bývají „ozářeny“ nejen buňky nesoucí antigen, ale také jejich nejbližší okolí, což může být výhodné pro zasažení nádorových buněk, které vybraný antigen nenesou nebo k nim protilátka nepronikla. Tato protilátka prokázala velmi slušnou účinnost u navracejících se nehodgkinských lymfomů – léčebná odpověď dosáhla asi 70 %. Přestože zatím s podáváním konjugovaných radioizotopů nemáme ještě dost zkušeností, je naděje, že tyto protilátky budou v léčbě něizotopů nemáme ještě dost zkušeností, je naděje, že tyto protilátky budou v léčbě některých hematologických nádorů znamenat nový impulz.

Co nejméně škodit, co nejvíce pomáhat

Cílem dnešního farmakologického a klinického výzkumu je vyvinout léky a používat léčebné metody co nejméně poškozující zdravé tkáně a buňky, ale cíleně zasahující nádorové elementy. Znalost vztahů mezi výkonnými buňkami imunitního systému a nádorovými buňkami a jejich schopností nádorové buňky specifi cky ničit odhaluje další možnosti jak účinně nádor likvidovat. Příkladem této strategie mohou být nové metody alogenních transplantací krvetvorných buněk, léčba pomocí aktivovaných dendritických buněk (viz Vesmír 82, 254, 2003/5) a vývoj protinádorových vakcín. Genetické manipulace v imunitním systému nebo přímo v nádorových buňkách, popř. vývoj antisense oligonukleotidů mohou přinést další impulzy a nové naděje na vyléčení mnoha nemocným.

/Tento materiál prošel odbornou recenzí podle zvyklostí časopisu Vesmír./