Melatonin a jeho působení

• Melatonin informuje o vnitřním čase biologických hodin. Tvorba melatoninu, jak jsme se již zmínili, probíhá převážně v noci, a to u denních i nočních druhů. Vysoká hladina melatoninu tudíž organizmu signalizuje informaci o subjektivní noci jedince. Melatonin může tedy v organizmu fyziologicky působit pouze po tu dobu, kdy je přítomen, tj. v noci. Pro vnějšího pozorovatele může hladina melatoninu v krvi sloužit jako ručičky vnitřních hodin, které rytmus v tvorbě melatoninu řídí. U někoho může např. klesnout koncentrace melatoninu v krvi z vysoké noční na nízkou denní okolo 5. hodiny ranní, u jiného až okolo 9. hodiny. Rozdíl naznačuje, že u druhé osoby skončila subjektivní noc o čtyři hodiny později než u osoby první.
• Melatonin nastavuje a synchronizuje biologické hodiny. Jak již bylo řečeno, v samotných biologických hodinách jsou přítomny vysokoafinitní receptory pro melatonin, to znamená, že tam melatonin může specificky působit. Když se melatonin podává na začátku subjektivní noci jednou za 24 hodin hlodavcům žijícím ve stálé tmě, synchronizuje jejich volně běžící hodiny, jmenovitě jejich rytmus v pohybové aktivitě, s 24hodinovým dnem. Obdobně jsou popsány případy, kdy melatonin podávaný pravidelně ve večerních hodinách synchronizoval volně běžící cirkadiánní rytmy slepých lidí či rytmus spánku a bdění u slepých batolat s 24hodinovým dnem.

  Podávání melatoninu zvečera podnítí předběhnutí biologických hodin, a to jak u zvířat, tak u člověka (viz obr. obrázek). Tohoto účinku se již začíná využívat při letech přes časová pásma na východ, kdy by podávání melatoninu ve večerních hodinách mělo uspíšit přizpůsobení místnímu času, tj. předběhnutí vnitřních hodin. Je též popsáno, i když údaje nejsou ještě zdaleka přesvědčivé, že podávání melatoninu lidem v ranních hodinách vede naopak ke zpoždění biologických hodin. Při letech na západ, kdy se biologické hodiny potřebují zpozdit, by tedy bylo vhodné užívat melatonin v ranních hodinách.

• Melatonin posiluje cirkadiánní systém. Cirkadiánní systém, tj. biologické hodiny spolu se synchronizační cestou vedoucí z oka a výstupní cestou vedoucí k jednotlivým měřitelným rytmům, řídí denní vnitřní řád organizmu. Ve stáří může dojít k fragmentaci rytmu v spánku a bdění, spánek se tříští, a dále ke “zploštění″ celkové rytmicity, tj. ke snížení rozdílu mezi minimální a maximální denní hodnotou, např. v tělesné teplotě či v hladině melatoninu. Některé výsledky naznačují, že podávání melatoninu starším osobám snad může zamezit spánkové fragmentaci. Jednou z domněnek je, že melatonin by mohl působit jako jakýsi prostředník mezi jednotlivými složkami komplexních cirkadiánních hodin.
• Melatonin zlepšuje kvalitu spánku. Podávání melatoninu ve večerních hodinách před usnutím zkracuje dobu usínání a snižuje počet pohybů a probuzení v noci u starších osob trpících nespavostí. Melatonin je podáván ústně a je účinný dle jedněch autorů již v dávce 0,3 mg, dle jiných v dávce 1 mg. Zřejmě má výraznější účinek na kvalitu, zejména nepřerušovanost spánku, je-li podáván dlouhodobě v tabletách, z nichž se během noci pouze pozvolna uvolňuje. Farmakologické účinky však zřejmě vykazují i malé miligramové dávky. Na rozdíl od ostatních hypnotik melatonin nezvyšuje ranní spavost. V dávce 0,3 mg nepůsobí pokles v tělesné teplotě jako v dávce vyšší, takže ovlivnění spánku melatoninem nelze přičítat pouhému snížení tělesné teploty. Mechanizmus účinku není znám. Je zajímavé, že u člověka, který je denní druh, by melatonin mohl být zapojen ve fyziologii spánku, zatímco u nočních hlodavců spánek probíhá během světlé části dne, kdy v organizmu téměř žádný melatonin není.
• Melatonin informuje organizmus o roční době. U všech savců reaguje noční tvorba melatoninu, určující trvání melatoninového signálu v krvi, na délku světlé periody dne: v zimě je melatoninový signál dlouhý, v létě krátký. Sezonní změny v tvorbě melatoninu v šišince zřejmě jen odrážejí funkční změny v samotných biologických hodinách, které rytmickou tvorbu melatoninu řídí. Na vnitřní informaci o změnách v délce dne předávanou melatoninovým signálem odpovídají zvířata funkčními změnami, zvláště v reprodukční aktivitě. Pro zvířata s krátkou dobou březosti, např. pro malé hlodavce, je dloužící se melatoninový pulz na podzim signálem pro konec a krátící se melatoninový pulz zjara signálem pro počátek reprodukční aktivity. U zvířat s dlouhou dobou březosti, např. u ovcí, je tomu naopak. Strategií obou druhů zvířat je porodit mláďata zjara, v nejvýhodnějším období pro jejich přežití. Melatonin tedy ovlivňuje pohlavní funkce, ale nepůsobí výlučně ani proti, ani pro činnost pohlavních žláz. Délka jeho pulzu pouze přenáší v organizmu informaci o délce dne, a ta je pak čtena u různých savců různě. Přenosu informace se zřejmě účastní receptory pro melatonin, které jsou v podvěsku mozkovém, v místě přiléhajícím k té části mozku, odkud je řízeno uvolňování hormonů regulujících reprodukční funkce.

  U člověka žijícího ve městě trvá noční tvorba melatoninu stejně v létě i v zimě. Městský člověk je zřejmě před měnící se délkou dne stíněn. Je-li však melatoninový signál sledován u osob vystavených vnějšímu prostředí od východu do západu slunce, je v létě o 2 – 3 hodiny kratší než v zimě (viz obr. obrázek). I člověk je tedy schopen vytvořit si vnitřní signál, který ho o délce dne informuje. Tato vnitřní schopnost reagovat na roční dobu byla jistě mnohem důležitější u našich zemědělských předků ve středověku, neboť nebyli chráněni před vnějším osvětlením v té míře jako my a mohli cyklicky reagovat na změny v délce dne během roku.

• Melatonin ovlivňuje reprodukční schopnost a sexuální chování. Z předchozích poznatků je zřejmé, že u zvířat může melatonin jak aktivovat, tak potlačovat reprodukční aktivitu. U člověka tato oblast příliš probádaná není. Večerní podávání melatoninu ženám zvyšuje hladiny hormonů ovlivňujících aktivitu pohlavních žláz a umožňuje uvolňování hormonů, ale jen v první fázi menstruačního cyklu, do ovulace. Ve druhé fázi, po ovulaci, je podávání melatoninu neúčinné. Ve vysokých dávkách, v kombinaci s progestinem, má melatonin údajně antikoncepční účinky. Tyto dávky by však musely být velmi vysoké. Pro srovnání: kvalitu spánku zlepší již 0,3 mg podaného melatoninu, ale jako antikoncepční dávku, v kombinaci s progestinem, by bylo zapotřebí používat 75 mg. Působení by bylo jistě farmakologické, ale jeho mechanizmus neznáme. Antikoncepční účinky melatoninu je třeba pečlivě prověřit.

  Až dosud jsme zvažovali účinky melatoninu spojené s jeho úlohou v denním či sezonním měření času. Nyní zaměříme pozornost na možné ochranné působení melatoninu v organizmu, které lze již zřejmě zařadit do farmakologických účinků.

• Melatonin podporuje imunitní systém. Tento poznatek byl získán prozatím výhradně u zvířat, a to pouze u těch, jejichž imunitní obrana byla snížena, a zasluhoval by pečlivé ověření a prostudování. Melatonin údajně obnovuje tvorbu protilátek u myší, jejichž imunita byla potlačena akutním stresem či podáváním kortikoidů. Podávání melatoninu myším se sníženou imunitou spojenou se zhoubným bujením, se stárnutím či s podáváním imunosupresiv zvyšuje v buňkách sleziny tvorbu interleukinu 2, který hraje důležitou úlohu v diferenciaci a proliferaci buněk imunitního systému a jehož produkce se snižuje zároveň s poklesem imunity. Melatonin podávaný myším se sníženou imunitou přispívá k regeneraci lymfoidních orgánů, zvláště brzlíku. Imunitu melatonin podporuje, jak již bylo řečeno, pouze za stavu snížené imunity.
• Melatonin “čistí″ volné radikály a působí jako antioxidační činitel. V posledním desetiletí se nahromadilo mnoho údajů o tom, že volné radikály poškozují živé organizmy, jmenovitě veliké molekuly v buňkách, jako jsou kyselina deoxyribonukleová, bílkoviny či tuky, a působení těchto radikálů může vést časem i k zhoubnému bujení. Co jsou volné radikály? Jsou to atomy či molekuly s jedním volným nespárovaným elektronem ve valenční sféře. Přítomnost tohoto elektronu vede k nestabilitě volných radikálů a k jejich velké reaktivitě s mnoha látkami za vzniku dalších molekul s volným elektronem, tj. dalších volných radikálů. Radikály vznikají ze vzdušného kyslíku. Až 5 % vdechnutého kyslíku O₂ může být adicí (tj. chemickým pochodem, při němž se spojením dvou nebo více molekul vytvářejí větší celky) jednoho elektronu přeměněno na volný radikál ^?O₂. Ten může být katalyticky redukován na peroxid vodíku H₂O₂. Peroxid vodíku sám není radikál, ale v přítomnosti iontů Fe²⁺ či Cu⁺ může být redukován na hydroxylové radikály ^?OH. Tyto radikály jsou vysoce reaktivní a toxické. V organizmu mohou též vznikat po vystavení tkání ionizujícímu záření či karcinogenním látkám. Ještě jedny volné radikály mohou být v organizmu přítomny ve větším množství, a to peroxylové radikály R-COO, které vznikají peroxidací tuků.

  Živé organizmy mají proti volným radikálům vyvinutý obranný mechanizmus. Obsahují látky, které volným radikálům předávají elektron, radikály zneškodní, vyčistí a samy přitom oxidují. Poslední dva roky přinesly četné důkazy, že k nejúčinnějším čističům v přírodě by mohl patřit melatonin. V pokusech mimo živý organizmus, in vitro, kdy byly hydroxylové radikály generovány ozařováním peroxidu vodíku ultrafialovým zářením, byl melatonin účinnějším čističem než známá antioxidační činidla, jako jsou např. kyselina askorbová, glutation či manitol. Jak jsme si již řekli, je melatonin dobře rozpustný v tucích a prochází lipidickou membránou. Opět v pokusech in vitro bylo prokázáno, že melatonin je účinnějším čističem peroxylových radikálů vznikajících peroxidací tuků než např. nejznámější z těchto čističů v tucích, vitamin E.

  Objevitel zmíněného účinku melatoninu prof. Russel Reiter soudí, že u jednodušších organizmů mohl melatonin původně hrát úlohu v obraně proti volným radikálům. Nejsou však žádné důkazy o tom, že vnitřně tvořený melatonin takovou roli skutečně hraje. U savců i u člověka je melatonin tvořen pouze v malé, pravděpodobně pro tuto úlohu nedostatečné míře. Zevně podaný melatonin by mohl vykazovat čisticí účinky, dosud však není dost přesvědčivých důkazů in vivo. Pokud by melatonin skutečně takto působil, byly by to účinky spíše farmakologické než fyziologické.

• Melatonin působí proti rakovině. V případě, že rakovinné bujení je vyvoláno intenzivním působením volných radikálů, např. po ozáření, lze předpokládat, že melatonin jako jejich čistič by mohl mít ochranné účinky.

  Působení melatoninu proti zhoubnému bujení bylo u savců popsáno převážně u nádorů závislých na přítomnosti hormonů. Např. na buňkách izolovaných z nádoru lidského prsu a pěstovaných v tkáňové kultuře mimo organizmus bylo prokázáno, že melatonin zpomaluje či zastavuje růst buněk a inhibuje růst buněk indukovaný přidáním ženského pohlavního hormonu estrogenu; melatonin v tomto případě působí jako jakýsi antiestrogen. Melatonin ale též může inhibovat růst jednoho z nádorů prostaty potkana, který nezávisí na přítomnosti hormonů, konkrétně samčího pohlavního hormonu.

  Pokud by melatonin měl skutečně antikarcinogenní účinky, mechanizmy jeho působení by mohly být i fyziologické i farmakologické. Ještě mnoho studií je zapotřebí provést, než bude možné přijmout jasné závěry o antikarcinogenním působení melatoninu.

• Melatonin zpomaluje stárnutí. Množství vytvářeného melatoninu ve stáří klesá, a to jak u zvířat, tak u lidí. Pokles hladin melatoninu není ojedinělý; obdobně klesá např. i hladina samčího pohlavního hormonu či hormonu růstového.

  W. Pierpaoli a W. Regelson popsali, že večerní podávání melatoninu stárnoucí myši omladí a prodlouží jejich život. Nejen to. Když tito badatelé starým myším voperovali šišinky mladých myší a mladým myším šišinky starých myší, staré myši omládly a mladé myši zestárly. Pierpaoli a Regelson tento účinek připsali melatoninu, tvořenému ve velkém množství v šišinkách mladých myší, ale jen v malém množství v šišinkách zestárlých myší. Tento objev však dosud nikdo nezopakoval. Navíc se ukázalo, že k pokusu byl užit kmen myší, které melatonin vůbec nedovedou tvořit.

  Tak jak to tedy je? Má melatonin nějaký vliv na stárnutí a ve stáří? Jak jsme si již řekli, melatonin může posilovat cirkadiánní systém, a tudíž denní řád organizmu, a zlepšovat spánek u lidí. U starších jedinců by při pravidelném podávání mohl pomáhat i synchronizaci jejich biologických hodin s vnějším dnem. Pokud by při zevním podávání měl melatonin i úlohu čističe volných radikálů in vivo, mohl by oddalovat hromadící se poškozování deoxyribonukleové kyseliny, proteinů a tuků volnými radikály. Všechny tyto úvahy jsou však podmíněny slůvkem “kdyby″ a je třeba ujít ještě dlouhou cestu, než budeme schopni zhodnotit úlohu melatoninu ve stárnutí. Rozhodně žádný omlazovací účinek melatoninu na člověka nebyl prokázán.

A co ostatní účinky melatoninu, o nichž se ještě nediskutovalo? Na sexuální potenci? Na kardiovaskulární systém? Na hladinu cholesterolu v krvi? Pro žádný takový účinek melatoninu, ať již u zvířete či u člověka, neexistuje dosud přesvědčivý důkaz.

Zázračný lék?

Některé z popsaných účinků melatoninu jsou přesvědčivé. Bude např. nutné zvažovat užívání melatoninu k rychlé adaptaci cestujících letadlem na nový vnější čas, k synchronizaci slepých osob s 24hodinovým dnem či k zlepšení kvality spánku u starších osob trpících nespavostí. Další nastíněné účinky budou muset být ještě řádně prostudovány a ověřeny. A pak se ještě možná vynoří další, dosud nečekaná působení melatoninu: jakou úlohu hrají vysokoafinitní receptory pro melatonin např. v ledvinách lidí, v cévách potkanů atp.? Je zřejmé, že melatonin by skutečně mohl mít mnoho účinků, které ještě neznáme. Doufejme, že seriózní vědci budou tato působení a jejich mechanizmy seriózně hledat a seriózní novináři budou o těchto objevech seriózně psát. Melatonin není bublina, která splaskává; splaskává jen nafouknutá informace o ne zcela ověřených poznatcích.