Hormony jako zbraň proti škůdcům

Endokrinní systém hmyzu si složitostí nezadá s tím lidským. I hmyz má hormony většiny typů od neuropeptidových přes inzulin až po malé molekuly. Jeden hormon je ale pro hmyz unikátní: juvenilní hormon (JH) u obratlovců nenajdeme. Terpenoidní struktura JH byla popsána před šedesáti lety, nalézt jeho receptor však zabralo další čtyři dekády. Podařilo se ho vypátrat právě v Entomologickém ústavu BC [1]. Stejně jako JH je i jeho receptor hmyzí specialitou. Nepatří do žádné rodiny dosud známých hormonálních receptorů, ale do rodiny, v níž najdeme centrální komponenty biologických hodin, protein regulující přísun kyslíku (HIF) nebo receptor nechvalně proslulého jedu dioxinu. Stejně jako receptor dioxinu je i receptor JH aktivován navázáním agonisty, v našem případě JH nebo jiného ligandu s podobnou aktivitou.

Selektivita nových agonistů receptoru JH komárů a včel. Každý bod představuje jednu sloučeninu. Červené body: dnes užívané juvenoidy se širokým spektrem účinku. Nejslibnější nové látky (v kruhu) dosahují účinnosti komerčních juvenoidů, ale na rozdíl od nich hubí pouze komáry, zatímco včelám neškodí.

Během přeměny larev v dospělce udržuje JH hmyz v juvenilním stadiu (odtud název hormonu), dokud larvy nedosáhnou optimální velikosti. Zatímco ztráta JH vede k předčasné metamorfóze, umělá aplikace JH v pozdní fázi vývoje naopak metamorfózu zablokuje a hmyz zahubí. Již počátkem sedmdesátých let byly připraveny látky, tzv. juvenoidy, které tento účinek napodobují. Poslední dvě dodnes slouží jako insekticidy. Jejich účinnost však omezuje rezistence cílových druhů (např. komárů nebo štěnic) a nevýhodou je i široký zásah necílových druhů, jako jsou opylovači, vodní hmyz nebo korýši. Na trhu s insekticidy tudíž vhodné juvenoidy citelně chybí.

Objev receptoru JH nám umožnil vybudovat molekulární systém pro automatizovaný screening stovek tisíců sloučenin [2] s cílem nové juvenoidy nalézt. Výsledkem jsou stovky chemicky rozmanitých malých molekul s účinkem JH. Nečekanou vlastností některých z nich je vysoká účinnost na určité druhy hmyzu a úplná neškodnost pro druhy jiné i v tisícinásobných dávkách. Tato bezprecedentní selektivita inspirovala vývoj juvenoidů cílených na škůdce, aniž by – na rozdíl od většiny insekticidů –zabíjely ostatní organismy a přispívaly ke globální ztrátě hmyzí fauny. S myšlenkou ekologicky šetrných juvenoidů jsme založili startup Preagon Biotech (preagon.com), kde např. vyvíjíme velice slibné látky proti komárům, které nevadí včelám (obr.) ani dafniím.

Jak je vzájemná selektivita v molekulách receptoru a jeho ligandu zakódována? Odpověď hledáme s pomocí obrovské diverzity hmyzu. Evoluce během 450 milionů let vygenerovala varianty („přírodní mutanty“) receptoru JH schopné vázat společný fyziologický hormon, receptory z určitých druhů však navíc výlučně vážou specifické, člověkem vytvořené sloučeniny. Proč tomu tak je, naznačila jedna z našich prací [3], ale k rozluštění záhady bude zapotřebí mnoho úsilí a nových přístupů. Prolomení kódu selektivity by umožnilo kýžené látky navrhovat ab initio, nikoli je pracně hledat.

[1] Charles J. P. et al.: Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2011, DOI: 10.1073/pnas.1116123109.

[2] Sedlak D. et al.: J. Mol. Biol., 2025, DOI: 10.1016/j.jmb.2024.168883.

[3] Tumova S. et al.: Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2022, DOI: 10.1073/pnas.2215541119.