Algoritmy pro zdraví

Umělá inteligence proniká do medicíny a v následujících letech ji nejspíš významně promění. Regina Barzilay z MIT má pro vývoj nástrojů umožňujících včasnou diagnostiku nádorů silnou osobní motivaci… Sešli jsme se při příležitosti její pražské přednášky, která se uskutečnila v rámci cyklu Věda na Hradě.

Narodila jste se v Kišiněvě. Moldavsko bylo v té době ještě součástí SSSR, v roce 1991 jste s rodiči emigrovala do Izraele. Jak vzpomínáte na dospívání v atmosféře kolabujícího impéria? — Sovětský svaz se začal fakticky rozpadat už okolo roku 1988. Na střední škole nám v den konání závěrečných zkoušek zrušili zkoušku z historie, protože bylo jasné, že to, co jsme se učili, nemá se skutečnou historií nic společného. Když jsem přišla do Izraele, říkali mi: „Vy pocházíte z Kišiněva? Tam byly pogromy, že?“ A já si říkala: o čem to mluví? Jaké pogromy? Nikdy jsme se o nich neučili. A tak to bylo s mnoha dalšími historickými tématy.

Za jakých okolností jste odcházeli? Byly to neklidné časy. — To tedy byly. Vypukly nepokoje v Podněstří a Kišiněv, dříve čisté a bezpečné město, se propadl do chaosu. Po páté večer se nesmělo vycházet, mnoho lidí přišlo o práci, protože továrny zásobované materiálem z Ruska přestaly vyrábět. Spousta lidí odešla – někteří do Ruska, jiní na Západ. Neustále jsem protáčela telefonní čísla přátel, abych zjistila, kdo z nich ještě zůstal. Rozhodli jsme se odejít také. Kišiněv se změnil k nepoznání, už to nebylo naše město. Jako bychom neopouštěli domov, ale nějaké cizí město z jiné reality. Odejít jsme chtěli už v lednu 1991, ale probíhala válka v Zálivu, Saddám Husajn zaútočil raketami na Izrael a vycestovat nebylo možné. Odjeli jsme až v březnu.

Příchod do Izraele pro vás musel znamenat velkou změnu. — Nejprve jsem odešla do kibucu, čímž jsem se osamostatnila od rodičů. Do Izraele tehdy přišlo mnoho lidí ze Sovětského svazu, byla mezi nimi velká nezaměstnanost, můj táta našel práci jen jako obsluha čerpací stanice. Pak jsem nastoupila na univerzitu, do toho jsem učila matematiku na střední škole. Byla to vzrušující doba neomezených možností. Šatila jsem se sice z charitativních sbírek a žila jsem s velmi omezeným rozpočtem, ale univerzita představovala svobodné, otevřené prostředí plné intelektuálního kvasu. Bylo to úplně jiné než prostředí, v němž jsem vyrůstala. A počítačová věda v té době zažívala prudký rozkvět.

Jak jste se k ní vlastně dostala? — Už v Kišiněvě jsem milovala matematiku. Začala jsem ji tam i studovat. A pokračovala jsem v Izraeli. Původně jsem počítala s tím, že ze mě bude učitelka matematiky. Ale postupně mi docházelo, že by mě nebavilo učit celý život to samé. K počítačové vědě jsem se dostala vlastně náhodou. Když jsem si vybírala téma závěrečné práce, podívala jsem se, jaká témata nabízí můj oblíbený profesor, který nás učil architekturu počítačů, ale zabýval se také zpracováním přirozeného jazyka. Přestože jsem na tento předmět ani nechodila, znělo mi to zajímavě, tak jsem se do toho pustila.

Snímek Janet Wu, MIT CSAI

Co vás na tomto oboru zaujalo? — Tehdy to byla hodně teoretická věda. Máloco jsme si mohli skutečně vyzkoušet na počítači. Na mé první konferenci o zpracování přirozeného jazyka v Madridu kdosi ukazoval automatický překlad mezi angličtinou a francouzštinou. Přišlo mi úžasné, že počítač, který o těch jazycích vlastně nic neví, je schopen mezi nimi překládat. Fascinovalo mě to a rozhodla jsem se v tom pokračovat i během doktorského studia. Cítila jsem, že přede mnou leží obrovské neprobádané území, v němž se mohu vydat kterýmkoli směrem. Kdyby mi tehdy někdo vyprávěl o ChatGPT, o dnešních možnostech rozpoznávání jazyka, nevěřila bych mu. Přišlo by mi stejně nepravděpodobné, že se něčeho takového dožiju, jako že si postavím dům na Měsíci. Nikdo si nedovedl představit rychlost, s jakou se tato technologie rozvine.

Přesto jste později výzkumné téma změnila a soustředila jste se na aplikace umělé inteligence v medicíně. Hrála v tom roli vaše osobní zkušenost s rakovinou? — Jednoznačně. V dubnu 2014 mi diagnostikovali rakovinu prsu. Moje tělo podstupovalo léčbu, ale velká změna to byla i pro duši. Poznání, že můj život mohl skončit ve třiačtyřiceti, mě přivedlo k přemýšlení o tom, jak bych s ním měla do budoucna naložit. Nešlo jen o mě, poznala jsem i další pacientky, některé v opravdu neutěšeném stavu. V té době jsem se zabývala vývojem nástrojů pro překlady z ugaritštiny a dalších starověkých jazyků. Byla to zábava. Ale najednou jsem kolem sebe viděla trpící lidi, kterým by nástroje umělé inteligence mohly pomoci. A žádné nebyly k dispozici. Léčili mě v jedné z našich nejlepších nemocnic, v Massachusettské všeobecné nemocnici v Bostonu, a ani v ní žádný nástroj umělé inteligence nepoužívali. Nebylo možné odpovědět ani na úplně jednoduché otázky.

Například? — Jakou perspektivu má třiačtyřicetiletá žena s tímto typem nádoru, léčená v této nemocnici? Existovaly obecné studie, ty ale pracovaly s daty z celého světa. Z různých nemocnic, s různým vybavením a metodami léčby. Takže jsem mohla dostat nějaký obecný výhled, ale já chtěla mnohem přesnější odpověď. Přestože jsou veškerá pacientská data v digitální podobě, chyběly nástroje pro jejich zpracování.

Nejde asi jen o prognózu, ale také o volbu co nejvhodnější léčby. — Samozřejmě. Kdykoli vám diagnostikují nějakou nemoc, vyšetření vygeneruje velké množství dat. Ze zobrazovacích metod, biopsie, krevních testů… Pak je někdo zpracuje a lékař dostane shrnutí. Podle výsledků pacienta zařadí do nějaké obecné kategorie a podle toho mu nastaví léčbu. Všichni v té kategorii, ač v mnohém odlišní, jsou léčeni stejně. Když si vybíráte zboží na Amazonu, algoritmy o vašich preferencích vědí spoustu podrobností a připraví vám nabídku, která je vám šita na míru lépe než léčba v nemocnici. Pacientky s rakovinou prsu, které mají stejnou diagnózu a dostávají stejnou léčbu, si vedou různě. Některé se plně vyléčí, některé prožijí relapsy, některé nemoci podlehnou. A my nevíme proč. Kategorie jsou příliš široké a nevyužíváme všechna data, která máme k dispozici. Rozhodla jsem se to změnit. Abychom při volbě terapie měli alespoň stejně detailní rozlišení pacientů, jaké má Amazon u svých zákazníků.

Jak to šlo? — Léčbu jsem ukončila v prosinci 2014 a v lednu jsem se vrhla na řešení tohoto problému. Nebylo to snadné, umělá inteligence v té době nikoho moc nezajímala. Většina lékařů, s nimiž jsem se bavila, říkala, že nic takového nepotřebují. Nedokázali si představit, co vše by mohlo jít. Lékaři navíc mají málo času. Jejich úkolem je starat se o pacienty, ne přemýšlet o bláznivých nápadech. A mnoho nápadů, které jsem tehdy měla, bylo skutečně nezralých. Nebyly špatné, ale neměla jsem pro ně data, abych je mohla vědecky řešit.

Co to bylo za nápady? — Existuje například spousta knížek o tom, co mají pacienti s rakovinou jíst. Je v nich mnoho domněnek o tom, které jídlo škodí, které pomáhá… Říkala jsem si, jestli jsme schopni poznat, zda je na něčem z toho trocha pravdy. Můžeme vytřídit zrno od plev a získat nějaká skutečně funkční doporučení? Lékaři mi vysvětlili, že udělat dobrou studii zaměřenou na vliv výživy je extrémně náročné, protože nemáme data očištěná od dalších vlivů. Není to něco, na čem je dobré začít. Zkoušela jsem všechno možné, mimo jiné i snímky z diagnostických přístrojů. Chtěla jsem zjistit, zda z nich umělá inteligence dokáže odhadnout další vývoj. A tak jsme s kolegy vyvinuli nejprve model Mirai¹⁾ pro analýzu mamogramů používaných k diagnostice rakoviny prsu a následně model Sybil²⁾ pro CT snímky rakoviny plic.

Ve své pražské přednášce jste ukazovala, co Mirai zjistil z vašich vlastních mamogramů. Fascinující. — Ano, ukázalo se, že umělá inteligence dokázala odhalit problém už na snímku z roku 2012, dva roky před diagnózou. Ne že by tehdy někdo udělal chybu, že to nepoznal. Lidské oko to zkrátka nedokáže, ale umělá inteligence ano. Mohla by odhalit počínající problém dlouho před lékaři.

Radiologové dovedou na mamografických snímcích odhalit nádor prsu (A). Umělá inteligence to zvládne také, ale navíc dokáže z mamogramu zdánlivě zdravého prsu poznat, že se v něm rakovina pravděpodobně rozvine v nejbližších několika letech (G).

Snímky archiv Reginy Barzilay

Na jakých datech se model učil? — Předložili jsme mu mamografické snímky desítek tisíc žen vyšetřených v Massachusettské všeobecné nemocnici. Pro testování jsme použili také data z Univerzitní nemocnice Karolinska ve Stockholmu a z jedné nemocnice na Tchaj-wanu. Kromě mamogramů datový soubor obsahuje také informace o dalším osudu pacientek – která z žen je zdravá, u které se rakovina objevila za dva roky, za pět let po vyšetření… A k tomu další data, pokud byla k dispozici: věk, tělesnou hmotnost, hladinu hormonů, rodinnou anamnézu… Model se naučil vyhledávat korelace mezi obrazovými daty a rizikem rakoviny.

Dokáže tedy nejen odhalit už rozvíjející se nádor, ale odhadnout také míru rizika budoucích problémů. Člověk takové predikce schopen není? — Model si všímá detailů, které člověk nevidí. Radiologové si všímají množství husté prsní tkáně, která je bohatší na vazivo a je spojena s vyšším rizikem. Jenomže vyhodnocení hustoty prsní tkáně je subjektivní, každý radiolog to vidí jinak. Přesto se na tomto základě odhaduje míra rizika a nastavuje se frekvence vyšetření. Hustou prsní tkáň navíc mají asi čtyři ženy z deseti. Takže jako rozdělující kritérium není moc vhodná – riziková kategorie definovaná tímto parametrem je prostě příliš velká. Mirai pracuje s mnohem jemnějším rozlišením.

Jak moc se Mirai a Sybil liší? Stačilo první model jen trochu upravit a natrénovat na nových datech? — Jsou to nástroje řešící jiný typ problému. Mirai jsme vyvíjeli pro analýzu mamogramů. Sybil pracuje se snímky z výpočetní tomografie, mezi nimiž je velká variabilita. Různé nemocnice používají různé přístroje, různě nastavené parametry snímkování a tvorby řezů. Model si s tím musí poradit. Teorie za oběma modely je podobná, ale Mirai nebylo možné jednoduše přeučit na nový úkol.

Rakovinu plic máme spojenu hlavně s kouřením… — To si myslí i řada lékařů. Onemocní však i mnoho celoživotních nekuřáků se zdravým životním stylem. Preventivní screening je přitom v USA dostupný pouze pro kuřáky. Potřebujeme lepší odhad rizika, i to byla motivace pro vývoj modelu Sybil. Podobně jako Mirai umí rozpoznat problém už v době, kdy lékař vidí zdravou plicní tkáň. Můžeme se přitom podívat, jaké části obrázku model vyhodnotil jako podezřelé. Na snímku zdánlivě zdravého člověka vidíme, že se Sybil soustředil na jedno konkrétní místo. A přesně tam se o dva roky později vytvořil nádor. Původně se umělá inteligence používala k úkolům, které by zvládli i lidé, byť třeba hůře nebo pomaleji. Stále častěji ale řeší i úkoly, na které lidé bez její pomoci nemohli vůbec pomýšlet.

Tím ale vyvstává otázka kontroly jejích výstupů. — Pokud AI pomáhá odhalit existující nádor, je pro lékaře relativně snadné to po ní zkontrolovat. Ale když předvídá budoucí vývoj a lékař tam nic nevidí, je to složitější. Ona nám neumí vysvětlit, jak to dělá. Naše schopnost rozpoznávat komplexní vzorce i naše paměť jsou proti AI velmi omezené. Je to podobné, jako kdybychom chtěli pochopit, jaké pachy cítí pes, který má mnohem více čichových receptorů než my, takže vnímá i to, co je nám nedostupné.

O to důležitější asi je, aby model sám dokázal vyhodnotit, jak moc spolehlivé jeho výsledky jsou. — Modely založené na hlubokém učení nám nějaký výsledek poskytnou klidně i na základě analýzy nesmyslných dat. Kdybychom Mirai předložili k posouzení jiné než mamografické snímky, vyhodnotí je. Chtěli jsme, aby model poznal, že se pohybuje v oblasti, pro kterou nebyl kalibrován. Sybil už v sobě tuto schopnost má.

Jinými slovy: model umí přiznat, že něco neví? — Ano. Naučili jsme ho, aby se podíval na celý balík dat i na související metadata a identifikoval ty části, které se v nějakém aspektu odlišují od zbytku. U snímků z výpočetní tomografie jsme takto identifikovali jednu kategorii, při jejíž analýze model selhával. Šlo o snímky lidí s nadváhou. U nich totiž technik obsluhující přístroj CT musí zvýšit dávku rentgenového záření, aby proniklo tukovou tkání. A v různých nemocnicích při tom postupují různě. Takže ve snímcích je větší variabilita, která spolehlivost modelu zhoršuje. Pokud o existenci takové specifické skupiny dat víte, můžete s touto informací pracovat.

Jsou tyto modely použitelné univerzálně v různých částech světa? — Modely jsou trénovány na malých datech, která nejsou reprezentativní pro celé lidstvo. Model natrénovaný na nějaké podmínky může v jiných podmínkách fungovat hůře. Roli hraje etnický původ pacientů, ale i různá specifika zdravotních systémů nebo i jednotlivých nemocnic. Sybil jsme trénovali na amerických datech, která pocházela výhradně od kuřáků. Lze takový model použít na analýzu CT snímků nekuřáků? Testovali jsme to na datech z Tchaj-wanu, který má rozsáhlý screeningový program. Ukázalo se, že model i v tomto případě funguje dobře. Ale museli jsme to empiricky ověřit, jinak bychom si jeho spolehlivostí nemohli být jisti. Jinou cestu nemáme.

Používají se už vaše modely v klinické praxi? — Mirai ano. Využívá se v řadě nemocnic ve Spojených státech i jinde ve světě, často v rámci různých výzkumných programů. V Massachusettské všeobecné nemocnici například za covidu pomáhal určit, která z žen by i za pandemie, kdy se rutinní provoz omezoval, měla do nemocnice přijít na mamografické vyšetření, protože má riziko rakoviny prsu zvýšené.

A jak je to s rozšířením nástrojů umělé inteligence obecně? — Zatím žádná sláva. Datový vědec James Zou ze Stanfordu se podíval na statistiky úhrad od amerických zdravotních pojišťoven.³⁾ Zajímalo ho, kolik lékařům proplácejí úkonů spojených s využitím nástrojů AI. FDA schválila už asi 500 nástrojů, ale alespoň nějaké úhrady proběhly jen u šestnácti z nich. V posledních osmi letech pojišťovny uhradily celkem 16 miliard úkonů. Ze všech dostupných nástrojů umělé inteligence však alespoň 10 000 úhrad zaznamenaly pouze nástroje pro zjišťování ischemické choroby srdeční a diabetické retinopatie. Všechny nástroje AI dohromady nasbíraly méně než 100 000 úhrad. To je kapka v moři.

Jaké jsou překážky pro rozsáhlejší využití nástrojů umělé inteligence ve zdravotnictví? — Přinejmenším v USA hrají zásadní roli úhrady od pojišťoven. Modely se dají bez problémů použít k určení, kdo by měl podstupovat častější vyšetření. S tím pojišťovny problém nemají. Složitější je to v případech, kdy bychom na základě informací z modelu přistoupili k nějaké radikální intervenci. Je to pochopitelné. Lékař na snímku nic podezřelého nevidí, ale model mu říká, že by měl zahájit léčbu, s níž jsou spojena různá rizika a která může pacienta poškodit. Máme modelu věřit? Co když se spletl? Na druhou stranu i lékaři rozhodující o zásadních krocích mohou udělat chybu. Naší snahou je modely vylepšovat a ověřovat míru jejich spolehlivosti. Každé zlepšení oproti běžným postupům, i kdyby mělo být v jednotkách procent, je významné. Nejenže snižuje náklady na zdravotní systém, ale především pomáhá chránit zdraví pacientů. Máme mocné algoritmy, ale zdravotní systém si s nimi zatím neví příliš rady. Ale je to všechno hodně nové, situace se bude určitě zlepšovat.

Zmiňovala jste nedůvěru lékařů. Tu se daří překonávat? — Lékaři nejsou příliš ochotni přijímat novinky, pokud nemají jasně vypracované postupy pro jejich implementaci. To je zatím slabina těchto nástrojů. V překonání nedůvěry ale hodně pomohl nástup ChatGPT. Doktoři nenávidí psaní lékařských zpráv. Massachusettská všeobecná nemocnice proto spolupracuje s Microsoftem na vývoji nástroje, který tyto zprávy předpřipraví a lékař je jen zedituje. To je využití umělé inteligence, které přináší viditelný prospěch, nepodléhá tak přísné regulaci a je dobře srozumitelné. Věřím, že se tím otevírají dveře sofistikovanějším nástrojům.

Kromě onkologických aplikací se zabýváte i nástroji pro hledání nových léčiv. Do jaké míry jsou v této oblasti využitelné vaše zkušenosti se zpracováním přirozeného jazyka? — Překvapivě hodně. Existuje významná výzkumná oblast, která se pokouší popsat molekuly jako řetězce znaků, podobně jako věty přirozeného jazyka. Říká se tomu SMILES (simplified molecular-input line-entry system). S těmito řetězci pak lze dále pracovat, vytvářet modely předpovídající jejich chování… V roce 2015 mě požádal o spolupráci na jednom grantu Klavs Jensen, profesor chemického inženýrství na MIT. Chtěl, abych se podílela na části týkající se právě popisu molekul pomocí nástrojů zpracování přirozeného jazyka. Byla jsem tehdy zrovna v Praze. Když jsem si pročítala další části grantu, přišlo mi to hodně inspirativní. Po návratu na MIT jsem studentům, kteří měli pracovat na projektech týkajících se zpracování přirozeného jazyka, nabídla, že se mohou zaměřit i na molekuly a aplikovat na ně ty samé algoritmy. S překvapením jsem pak sledovala, jak lze i pomocí jednoduchých algoritmů získat zajímavé výsledky. Došlo mi, že tento přístup má velký potenciál. MIT je obklopen farmaceutickými společnostmi. Z okna své pracovny vidím sídla Amgenu a Pfizeru…

Při hledání nových léčiv se zjišťuje aktivita velkého množství molekul, přesto není možné propátrat celý chemický prostor. Umělá inteligence s tím může pomoci, protože většinu práce obstará in silico.⁴⁾ Vy jste takto objevili nové antibiotikum, halicin. Jak jste postupovali? — Standardně se postupuje tak, že se vytipuje vhodný cíl, např. bakteriální protein. A pak se hledá molekula, která s ním bude interagovat. Můj tehdejší postdok, Jonathan Stokes, který je nyní profesorem na McMasterově univerzitě, na to šel jinak. Nestanovil si žádný konkrétní cíl. Z databáze vybral 2500 molekul a otestoval jejich aktivitu proti E. coli. Vybíral přitom látky odlišné od známých antibiotik, protože cílem bylo najít molekuly, vůči nimž bakterie nebudou rezistentní. Získal tím jednoduchou datovou sadu: sérii molekul a ke každé informaci o tom, jak dobře zabíjí bakterie, aniž by ho zajímal mechanismus účinku. A nakonec vytvořil model, který pro další molekuly odhaduje, jak dobře budou fungovat proti E. coli.

Co jste pomocí tohoto modelu zjistili? — Otestovali jsme jím in silico více než sto milionů molekul. Další části modelu testovaly jejich toxicitu vůči lidským buňkám, protože nepotřebujete molekuly, které zabíjejí jak bakterie, tak naše vlastní buňky. Tak jsme vytipovali 23 molekul pro testování v laboratoři. A z nich jsme získali osm molekul, které vykazují účinnost proti bakteriím a strukturně se liší od všech dosud známých antibiotik. Nejperspektivněji se jeví halicin, který působí i proti Clostridioides difficile a multirezistentní bakterii Acinetobacter baumannii.⁵⁾

Spolupracujete s Davidem Sabatinim, který na podzim přišel do ÚOCHB AV ČR a nyní v Bostonu povede laboratoř tohoto ústavu?⁶⁾ Jakým otázkám se věnujete? — Spolupracujeme na třech projektech, prvním z nich je vývoj léčiv, která by působila jen ve vybraných tkáních, což by vedlo k potlačení nežádoucích vedlejších účinků. Ve farmaceutickém průmyslu se používá tzv. Lipinského pravidlo pěti – definuje hlavní vlastnosti, které by měla molekula mít. Když se jím řídíte, máte velkou šanci, že látka bude vykazovat nějakou biologickou aktivitu. Je to dosti hrubý nástroj, který neklade důraz na vedlejší účinky. Nic lepšího však dlouho nebylo k dispozici. Věříme, že strojové učení může nabídnout lepší řešení.

Pro cílenou dopravu účinné látky na místo určení lze využít různé transportní systémy, na nichž pracuje mnoho vědeckých týmů. — To je pravda, ale toto řešení s sebou také nese řadu komplikací a překážek. Proto se velké úsilí vynakládá i na přípravu „molekul s poštovním směrovacím číslem“, které dorazí jen do vybrané tkáně. Vyvíjíme model, který by molekuly vhodných vlastností hledal rychle a spolehlivě, abychom se obešli bez zdlouhavého testování metodou pokus – omyl. Máte cílovou tkáň a žádaný terapeutický efekt? Náš model vám najde správnou molekulu. Je to Davidův nápad. Já hledám cesty, jak to výpočetně zařídit.

Zmiňovala jste tři projekty. Jaké jsou ty další? — V druhém projektu se zaměřujeme na dlouhověkost. To je odvěké téma, kolem kterého je spousta pseudovědy. Některé organismy žijí velmi dlouho, jiné krátce. Čím se dlouhověké organismy na proteinové úrovni odlišují od těch krátkověkých? Chceme vytvořit model, který by analyzoval genomy nejrůznějších savců a hledal v nich sekvence, jež jsou za dlouhověkost odpovědné. A třetí projekt se týká termostability. Některé organismy dovedou přežít za velmi vysokých teplot, aniž jejich proteiny začnou denaturovat. V čem ta odolnost spočívá? To je další významná biologická otázka. Chceme prozkoumat strukturní vlastnosti proteinů a sledovat, jak souvisejí s jejich fungováním.

Mělo by to předpokládám i praktické využití. Například metoda PCR pro množení molekul DNA závisí na termostabilní DNA-polymeráze z termofilní bakterie Thermus aquaticus. — Nepochybně. Souhlasím s Davidem, který říká, že kdykoli v biologii dojde k nějakému průlomovému objevu, vždy se dříve nebo později najde způsob, jak tento objev prakticky využít.